A proposito di Real World Evidence: quanto è reale il mondo reale?

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Raffaele RasoiniRaffaele Rasoini, Laureato in Medicina nel 2002 e specializzato in Cardiologia nel 2006, è ricercatore presso l’IRCCS Don Carlo Gnocchi di Firenze e lavora presso vari centri medici dell’area fiorentina. Membro del gruppo Florence EBM Renaissance e del gruppo ISO-Spread, è interessato ai temi dell’evidence based-decision making nella multimorbidità, dell’overdiagnosis e delle applicazioni dell’intelligenza artificiale in Medicina

 

Camilla Alderighi, IRCCS Fondazione Don Carlo Gnocchi, Firenze

 

In tempi recenti, la Real World Evidence è divenuta oggetto di notevole interesse. Attraverso la presentazione di alcune possibili applicazioni, esaminiamo le potenzialità e criticità di questo approccio alla ricerca scientifica e alla pratica medica.

 

Parole chiave: Real World Evidence, intelligenza artificiale, green button, trial pragmatici, Google

 

Si parla molto di Real World Evidence (RWE), espressione che fa riferimento a informazioni a supporto delle decisioni mediche non basate sui risultati di trial controllati e randomizzati (RCT) di tipo convenzionale, bensì sull’analisi di altre fonti ritenute più rappresentative del mondo reale, come ad esempio le cartelle informatizzate (EMR), i registri di prodotto o di malattia e le fatturazioni ospedaliere.

Le motivazioni alla base del crescente interesse suscitato da queste nuove fonti informative riguardano, in primis, i noti limiti dei trial controllati e randomizzati, sintetizzabili negli elevati costi da sostenere, nei lunghi tempi necessari per l’arruolamento e il follow-up dei pazienti e, infine, nella scarsa generalizzabilità dei risultati al mondo reale. In secondo luogo, grazie alla crescente digitalizzazione in ambito sanitario, sono divenute disponibili enormi quantità di dati, come quelli provenienti dalle cartelle informatizzate o da ampi database amministrativi. Terzo, sono sempre più evoluti i sistemi informatici in grado di elaborare questi vasti insiemi di dati con rapidità ed efficienza.

Queste premesse sono alla base dell’interesse e degli investimenti, da parte degli enti regolatori sia europei che americani, nella ricerca sulla Real World Evidence: i dati del mondo reale, analizzati soprattutto attraverso studi osservazionali, sono infatti stati proposti come strumento complementare alla ricerca tradizionale emblematizzata dai trial controllati e randomizzati per definire l’efficacia e la sicurezza di farmaci o dispositivi, l’appropriatezza e la qualità delle cure e i costi sostenuti.

Esiste, tuttavia, dibattito sul confine oltre il quale le decisioni basate su analisi osservazionali di Real World Evidence possano spingersi, in particolare riguardo alla presunta abilità, da parte dei risultati di questi studi, di guidare da soli l’approvazione di farmaci o dispositivi: da un lato, i lunghi tempi di svolgimento dei trial controllati e randomizzati discordano effettivamente con l’esigenza di ottenere rapidamente risultati sull’efficacia e la sicurezza di alcuni interventi terapeutici, soprattutto nel caso di patologie con prognosi sfavorevole a breve termine. D’altra parte, non esistono solide dimostrazioni che gli studi osservazionali possano fornire stime affidabili della reale efficacia e sicurezza dei trattamenti, dal momento che non esiste a oggi alcun degno sostituto metodologico alla randomizzazione riguardo alla possibilità di generare nessi causali effettivi tra interventi terapeutici ed esiti clinici. Pertanto, chi scrive condivide la visione secondo cui l’approvazione di nuovi farmaci o dispositivi debba basarsi sui risultati di trial controllati e randomizzati ben disegnati e condotti.

Una volta ottenuta l’approvazione, tuttavia, studi di Real World Evidence possono certamente coadiuvare nel fornire informazioni complementari sulla comparazione degli esiti clinici osservati nei trial controllati e randomizzati con quelli osservati nel mondo reale, in particolare riguardo a popolazioni meno rappresentate nei trial controllati e randomizzati – come i pazienti con multimorbilità – e nell’evidenziare effetti terapeutici avversi non comuni o a lungo termine, dunque spesso non rilevabili nell’ambito della popolazione omogenea dei trial controllati e randomizzati e del limitato follow-up. Inoltre, studi di Real World Evidence possono avere valore in contesti non altrimenti adatti a studi tradizionali come le patologie rare, e infine nel generare ipotesi necessarie per disegnare futuri trial controllati e randomizzati e nel valutare l’appropriatezza dei percorsi di cura e i costi nel mondo reale.

In questo articolo, ci focalizziamo brevemente e criticamente su tre applicazioni di Real World Evidence meno note ma dotate di potenzialità riguardo all’analisi dei dati nel mondo reale e alla loro traslazione clinica.

Il Green Button

Fig1 rasoiniIl Green Button è una tecnologia sviluppata presso l’Università di Stanford, in California, dove attualmente è in uso clinico sperimentale. Si tratta di un sistema informatico che, se alimentato con i dati di un paziente reale, è in grado di esplorare un vasto database di cartelle informatizzate per generare coorti virtuali di soggetti molto simili per caratteristiche a quel paziente e indirizzare risposte rapide a quesiti specifici, come ad esempio l’incidenza di una complicanza osservata durante la degenza ospedaliera in quella stessa coorte. Il sistema permette, quindi, di effettuare comparazioni su base statistica tra coorti di pazienti storici simili al nostro paziente e di utilizzare i risultati di tali valutazioni nel processo decisionale individuale.

L’idea alla base del Green Button riguarda la necessità di supportare i medici nelle loro decisioni in molti dei casi in cui non sono disponibili trial controllati e randomizzati; una tecnologia del genere rafforza metodologicamente una strategia empirica già in uso nella pratica medica ovvero l’impiego di evidenze di grado minore, come l’esperienza locale e individuale, quali appigli decisionali nei frequenti casi di incertezza.

Ci preme tuttavia sottolineare come, a fronte di evidenti potenzialità, i risultati ottenuti da sistemi di questo tipo debbano essere interpretati con cautela, poiché basati su analisi osservazionali e retrospettive e dunque sottoposti ai rischi di questo tipo di ricerca – come il bias di confondimento – che, per quanto in parte correggibili con tecniche statistiche come l’analisi di propensità, non sono al momento eliminabili e possono quindi rendersi responsabili di risultati non sempre affidabili.

L’avvento di Google: predire il rischio con intelligenza (artificiale)

Fig2 rasoiniA inizio 2018, un gruppo di ricercatori di Google ha pubblicato uno studio su ArXiv, una celebre piattaforma di preprint, in cui sono stati impiegati algoritmi di intelligenza artificiale per elaborare i dati delle cartelle informatizzate di due grandi ospedali americani, facenti riferimento a più di 200.000 ricoveri consecutivi, con lo scopo di predire alcuni esiti clinici quali la mortalità ospedaliera. I risultati hanno evidenziato la notevole accuratezza di questo sistema, che si è rivelato superiore a strumenti tradizionali di stima del rischio per la predizione di tutti gli esiti clinici studiati.

Anche qui occorrono, tuttavia, alcune precisazioni. In primo luogo, sul piano metodologico lo studio è inquadrabile come osservazionale e retrospettivo, con i già noti limiti correlati, e con in più un rischio aumentato di rilevare correlazioni spurie, che risulta tanto maggiore quanto più vasta è la popolazione oggetto di studio.

Secondo, vogliamo sottolineare che le predizioni basate su sistemi di intelligenza artificiale, per quanto accurate, non fanno che apprendere e quindi perpetuare (spesso in maniera inscrutabile) la realtà quotidiana, inclusi i bias e i preconcetti che la caratterizzano. Diverse indagini hanno evidenziato, ad esempio, il rischio che alcuni pregiudizi comuni possano essere inseriti e promossi all’interno di sistemi decisionali basati su algoritmi, come la predizione della recidiva di reato in ambito giudiziario, con il risultato di sfavorire in maniera iniqua alcune fasce, spesso più vulnerabili, della popolazione. Riteniamo che questo fenomeno, denominato bias algoritmico, sia a rischio di divenire endemico anche in medicina, laddove, ad esempio, differenze esistenti nell’intensità della cura in gruppi di pazienti diversi (per esempio persone con o senza assicurazione sanitaria) potrebbero tradursi in pre-giudizi algoritmici, in grado di promuovere decisioni mediche distorte, trasformando la precedente incertezza in falsa (o peggio condizionata) certezza.

Infine, dobbiamo ricordare che l’elevata accuratezza di uno strumento predittivo non equivale alla dimostrazione della sua reale utilità nel migliorare gli esiti clinici se esso viene applicato nella pratica medica. In letteratura, infatti, pochi strumenti di predizione del rischio sono stati valutati riguardo alla capacità di migliorare gli esiti clinici e spesso con scarsi risultati.

Trial clinici pragmatici

Uno studio clinico randomizzato, nel caso in cui sia di tipo pragmatico, cioè abbia la finalità di informare decisioni cliniche nel mondo reale, può essere condotto attraverso modalità congrue con la Real World Evidence, ovvero prevedere ampi criteri di inclusione, scarsi criteri di esclusione e una raccolta dei dati effettuata prospetticamente attraverso cartelle informatizzate o registri, rappresentativi del mondo reale. Rispetto ai trial controllati e randomizzati tradizionali, i vantaggi dei trial pragmatici si estrinsecano non solo in un’auspicata riduzione dei costi e degli ostacoli legati alla rigidità dei protocolli dei trial controllati e randomizzati tradizionali, ma soprattutto nella maggiore generalizzabilità dei risultati al mondo reale. Inoltre, la conservazione della randomizzazione può mitigare alcuni potenziali difetti dei dati del mondo reale, che invece costituiscono un’importante fonte di bias negli studi di tipo osservazionale.

RCT pragmatici potrebbero fornire risposte a quesiti importanti nella pratica medica, riguardo ai quali risulta al momento poco probabile che trial controllati e randomizzati tradizionali vengano condotti: quesiti, ad esempio, sull’efficacia comparativa di farmaci comunemente utilizzati, come le statine o gli anticoagulanti orali diretti.

Tuttavia, anche nel caso dei trial pragmatici, è stata sottolineata l’inalienabile presenza di alcuni limiti, prima fra tutti la difficoltosa interpretazione dei risultati di questi studi a fronte della grande eterogeneità della popolazione inclusa: infatti, se quest’ultima caratteristica può considerarsi un vantaggio nel momento in cui rende il campione studiato più simile ai pazienti del mondo reale, dall’altro reca in sé il rischio di diluire o addirittura nascondere, all’interno di un risultato medio, gli effetti variabili di un dato intervento in differenti sottogruppi di pazienti. Inoltre, se apparentemente i trial con finalità e modalità pragmatica possono determinare una riduzione dei costi del personale medico deputato al reclutamento dei pazienti e alla valutazione degli esiti clinici, questi stessi costi potrebbero essere addirittura sopravanzati da quelli associati alle infrastrutture e al personale da addestrare specificamente a raccogliere e analizzare dati clinici nell’ambito del contesto medico reale.

In conclusione, occorrono sia apertura che cautela nell’interpretazione di studi di Real World Evidence in merito alla loro capacità di supportare le decisioni mediche. Conoscerne pro e contro è necessario per contestualizzarne la validità e permettere a medici e istituzioni di definire quando e in che misura affidarsi a questi strumenti innovativi a supporto delle decisioni.

 

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