Immunoncologia: una strategia innovativa

Gianni Amunni  Direttore dell’Istituto Toscano Tumori (ITT).

Romano Danesi  Ordinario di Farmacologia, Università di Pisa.

Michele Maio  Direttore del Dipartimento di Immunoterapia Oncologica, Azienda Universitaria di Siena.

Federico Cappuzzo Direttore del Dipartimento di Oncologia, Ospedale di Livorno.

Saffi Giustini Medico di medicina generale a Pistoia.

Carlo Marinai  Direttore dei Servizi Farmaceutici di ESTAR.


TOSCANA MEDICA – L’immunoncologia rappresenta una strategia di cura concettualmente differente da tutte le altre tradizionalmente impiegate contro la malattia neoplastica. Si tratta pertanto di un argomento di eccezionale interesse scientifico, potenzialmente in grado di avere, in aggiunta ad un significativo impatto sulla sopravvivenza dei pazienti oncologici, anche importanti ripercussioni negative sulla sostenibilità economica dei sistemi sanitari. Entriamo nel merito dell’argomento.

 

Gianni AmunniAMUNNI – Senza dubbio la immunoncologia rappresenta un’evoluzione ed un arricchimento nella cura medica dei tumori lungo un percorso iniziato da tempo con la classica chemioterapia che distruggeva le cellule tumorali insieme a quelle sane in fase di replicazione e poi proseguito con tutti gli interventi mirati alla individuazione dei bersagli da colpire in maniera sempre più selettiva. Partendo dalla considerazione che lo studio dei rapporti tra cancro e difese immunitarie dell’organismo fa parte ormai della storia della Medicina, si può dire che l’immunoncologia si occupa proprio di ristabilire e potenziare queste difese.
Infatti è noto che in certe situazioni di immunodeficienza l’insorgenza dei tumori è maggiore, così come in caso di infezioni virali e batteriche (ne sono esempi eclatanti ad esempio il virus HPV nel carcinoma della cervice uterina e l’Helycobacter pylorii in quello dello stomaco).
Il rapporto tra tumore e risposta immunitaria dell’organismo colpito si svolge essenzialmente lungo tre fasi che sono quella di eliminazione (le difese immunologiche dell’ospite distruggono le cellule tumorali), quella del loro equilibrio e quella dell’evasione in cui la neoplasia riesce a prendere il sopravvento. Ecco l’immunooncologia cerca di aiutare il sistema immunitario a riprendere il suo posto predominante all’interno di questo complicatissimo processo.

TOSCANA MEDICA – Cercando di chiarire questi concetti a tutti i medici non esperti del settore, è possibile affermare che in questo processo il sistema immunitario dell’ospite, una volta opportunamente potenziato, ritorna nuovamente in grado di contrastare ed eliminare le cellule tumorali?

Michele MaioMAIO – Una premessa. L’immunoterapia del cancro è una strategia terapeutica conosciuta da oltre cento anni, anche se solo la recente comprensione dei meccanismi di interazione “fisiologica” tra tumore e sistema immunitario ha permesso di individuare nuovi interventi di cura e, soprattutto, di trovare farmaci realmente innovativi.
Tornando alla domanda, che è sostanzialmente corretta, si può dire che la terapia immunologica delle neoplasie cerca di “rieducare” il sistema immunitario del paziente oncologico rendendolo nuovamente in grado di tenere sotto controllo la malattia. Quando questo tentativo riesce (e questo fortunatamente accade sempre più spesso e con sempre nuove tipologie di tumori) i risultati sorprendentemente appaiono di lunga o addirittura lunghissima durata.
Ben si comprende quindi come siano profonde le differenze con la chemioterapia che, seppure ancora oggi molte volte irrinunciabile, agisce velocemente sulle cellule malate ma per tempi estremamente più brevi. L’approccio immunologico richiede tempi più lunghi all’inizio proprio perchè, come detto in precedenza, è necessario rieducare il sistema immunitario preparandolo a questa nuova, importantissima attività anti-tumorale.
Concludo ricordando che è stato ormai chiaramente dimostrato che l’immunoterapia oncologica, al contrario di quanto generalmente avviene con la chemioterapia, è in grado di aumentare in maniera significativa la percentuale di pazienti affetti da tumore che diventano lungo-sopravviventi alla malattia.

Marinai CarloMARINAI – È vero che la terapia immunologica viene “tentata” da tanto tempo, vedi carcinoma della vescica ma in questo caso per la prima volta siamo di fronte a farmaci disegnati sulla base di un meccanismo di azione ben preciso, che trova conferma nei primi risultati dei trials autorizzativi. Insomma si sta aprendo a mio avviso una nuova via terapeutica in oncologia.

 

 

Gianni AmunniAMUNNI – Ad integrazione di quanto detto dal dottor Maio, il differente meccanismo di azione dell’immunoterapia oncologica rispetto a quello della chemioterapia ha finito per modificare anche il criterio di valutazione dei risultati ottenuti. Siamo infatti passati da una valutazione pressoché immediata che ci dava in pratica la conta delle cellule neoplastiche uccise in un certo periodo peraltro relativamente breve di tempo tra un ciclo e l’altro di chemioterapia, all’osservazione di un numero sempre maggiore di soggetti che riescono a sopravvivere sempre di più con malattie a prognosi certamente infausta.

 

TOSCANA MEDICA – Prof. Danesi sempre più spesso si sente oggi parlare di “vaccinazione” contro i tumori: quale è la differenza tra questo approccio e quello invece immunoterapico?

 

Romano DanesiDANESI – La strategia vaccinale contro i tumori è stata concepita già diverso tempo fa ma le speranze che erano sorte durante la fase preclinica di questi studi non hanno poi trovato completa rispondenza al momento del trasferimento sul malato. È stato infatti visto che, non conoscendo ancora con precisione gli antigeni tumorali, la risposta dell’organismo contro le cellule neoplastiche non appariva poi così efficace. Ci si è pertanto indirizzati piuttosto che sulla ricerca in senso vaccinale stretto verso nuove strade che permettessero la modulazione dell’attività del sistema immunitario stimolandolo ad agire contro un agente patogeno in questo caso rappresentato appunto dalla neoplasia. Questo filone di ricerca ha condotto alla nascita di una nuova classe di farmaci, i cosiddetti immunoncologici, per mezzo dei quali è possibile modificare le risposte del sistema immunitario. Questo avviene sia a livello periferico (cioè nel linfonodo, il centro immunologico di periferia dove viene riconosciuto l’antigene e da dove inizia l’attivazione immunitaria) che a livello centrale, vale a dire sul tumore stesso che vede in questo modo inibita la sua capacità di condizionamento del sistema immunitario stesso.

 

Gianni AmunniAMUNNI – Anche se quello che diceva adesso il prof. Danesi è profondamente vero, esistono tuttavia alcune situazioni altamente selezionate nelle quali la vaccinazione riveste un ruolo davvero fondamentale come i casi di tumore causati da una infezione virale, esemplificati dall’associazione “infezione cronica da HPV e cancro della cervice uterina”.

 

TOSCANA MEDICA – In linea generale, modificando la risposta immunitaria dell’organismo riusciamo ad agire su tutti i tumori oppure andiamo a colpire solo determinati bersagli?

 

Federico CapuzzoCAPPUZZO – L’immunoterapia moderna sta mostrando i suoi risultati positivi trasversalmente un po’ in tutti i campi dell’oncologia, anche se purtroppo questa buona notizia ancora non si può riferire proprio a tutti i malati ma solo ad un 20% circa di pazienti colpiti da una determinata forma tumorale. Questo significa, concetto a mio parere di fondamentale importanza, che la sensibilità al trattamento immunoterapico non dipende tanto dal tipo di neoplasia quanto dall’organismo sul quale viene impiegata, essendo il suo bersaglio non il tumore ma il sistema immunitario dell’ospite.

 

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Michele Maio

MAIO – La ricerca è oggi finalizzata ad individuare con sempre maggiore precisione le classi di soggetti affetti da neoplasie solide ma anche di natura emopoietica che potrebbero a buona ragione beneficiare dell’immunoterapia. Quello che ancora complica le cose è il fatto che all’approccio immunoncologico mal si riescono ad applicare i criteri di valutazione che fino ad oggi sono stati impiegati per la chemioterapia tradizionale. In molti casi infatti i risultati della immunoterapia si iniziano a vedere qualche tempo dopo l’inizio del trattamento e nel 15 – 20% di questi malati si assiste addirittura ad una progressione iniziale di malattia, seguita per lo più da una fase di regressione che può portare alla sua completa scomparsa aumentando in modo significativo la sopravvivenza del paziente.

 

Marinai CarloMARINAI – Il fenomeno della “apparente” progressione della malattia seguita da stabilizzazione o regressione è importante nella pratica clinica in quanto rende questi farmaci molto specifici anche dal punto di vista terapeutico. Sarà importantissimo infatti riuscire ad isolare a priori i pazienti che possono beneficiare di questi farmaci, dato anche l’elevato costo delle terapie. Inoltre la gestione clinica della apparente progressione a mio avviso non è banale nel determinare il corretto posizionamento terapeutico di queste terapie.

 

TOSCANA MEDICA – In sostanza esistono forme tumorali più sensibili di altre alla immunoterapia? Ed ancora, le percentuali di resistenza a questa forma di terapia dipendono dalla biologia della malattia oppure dalla genetica dell’organismo malato?

 

Gianni AmunniAMUNNI – Siamo di fronte ad un campo in continua espansione ed ad oggi le uniche certezze sono legate al fatto per ora disponiamo solo di due molecole con indicazioni ben definite, ipilimumab per il trattamento del melanoma metastatico e nivolumab per il carcinoma polmonare squamoso non a piccole cellule e per il melanoma. Certamente dal punto di vista concettuale l’approccio immunoncologico deve essere considerato come un’arma in più a disposizione dell’armamentario di cura dell’oncologo e proprio per questo i due farmaci che adesso ricordavo sembrano avere dimostrato una certa efficacia anche nel caso delle neoplasie renali e dei linfomi. È pertanto ipotizzabile un ampliamento delle loro indicazioni e l’associazione con altri farmaci tradizionali nella terapia di altri tumori oltre a quelli per ora codificati (melanoma appunto e carcinoma squamoso polmonare non a piccole cellule).

 

TOSCANA MEDICA – Seppure con tutte le differenze rispetto al tradizionale approccio chemioterapico, i tassi di sopravvivenza dei pazienti garantiti dalle nuove molecole continuano a rimanere indicatori fondamentali per la loro valutazione di efficacia?

 

Federico CapuzzoCAPPUZZO – L’aumento della sopravvivenza dei pazienti è certamente un fattore importante per la valutazione dell’efficacia delle nuove molecole, anche se purtroppo questo beneficio come detto in precedenza non si realizza in tutti i malati. Un problema quindi di enorme importanza è quello della selezione dei soggetti ai quali proporre queste terapie. Il fatto che i risultati migliori si siano riscontrati nel melanoma e nell’adenocarcinoma squamoso del polmone non a piccole cellule è verosimilmente legato al fatto che si tratta di forme tumorali caratterizzate da un elevato numero di eventi mutazionali e quindi da maggiore immunogenicità. Questo permette che la riattivazione del sistema immunitario possa agire in maniera adeguata nei confronti della malattia.

 

TOSCANA MEDICA – Quali sono pertanto i criteri ai quali il clinico si affida per decidere se iniziare o meno l’immunoterapia in un determinato soggetto?

 

Gianni AmunniAMUNNI – Un criterio oggettivo al quale oggi è necessario attenersi è quello della avvenuta registrazione del farmaco, essendo impensabile somministrare una molecola di nuova concezione al di fuori delle sue indicazioni opportunamente codificate. In caso poi di diagnosi confermata di melanoma in fase avanzata e di carcinoma squamoso del polmone, non esiste ad oggi nessun criterio che ci permetta di selezionare i pazienti, ad eccezione forse del buon senso clinico che faccia escludere soggetti in scadute condizioni generali o per i quali le speranze di sopravvivenza siano davvero ragionevolmente limitate.


TOSCANA MEDICA – Dott. Giustini quale è la posizione della medicina generale di fronte alla terapia immunologica dei tumori?

 

Saffi GiustiniGIUSTINI – Quello che oggi noi vediamo è un gap enorme tra la medicina “di base” e lo specialista che si occupa di queste tematiche che certo non potrà essere colmato da qualche episodico corso di aggiornamento e formazione. Si tratta piuttosto di un vero e proprio problema culturale, legato per lo più alla insufficiente preparazione universitaria visto che queste terapie sono di introduzione relativamente recente: questo per il momento riduce a molto poco l‘aiuto che il medico di MG può offrire all’oncologo o al farmacologo clinico, se non nella rilevazione e la puntuale segnalazione di sospette reazioni avverse.

 

Michele MaioMAIO – È veramente un peccato che la medicina di base si trovi in questa situazione perchè sono certo che in futuro il suo intervento nella gestione condivisa dei pazienti sottoposti a questo tipo di terapie non potrà proprio essere evitato, anzi sarà assolutamente auspicabile ed indispensabile. Il medico di MG è oggi perfettamente in grado di gestire i propri assistiti in trattamento chemioterapico tradizionale e dovrà esserlo anche per quanto riguarda quelli in terapia immunoncologica. Questi sono infatti soggetti che vengono trattati per lo più in regime di DH ma che presentano effetti collaterali al trattamento ben conosciuti sia come tipologia che come tempi di comparsa che per forza i medici di medicina generale devono conoscere, per evitare grossolani interventi quali ad esempio la sospensione improvvisa della terapia cortisonica che ancora rappresenta il rimedio fondamentale per la gestione degli effetti avversi legati alla terapia immunoncologica.

 

TOSCANA MEDICA - Quali sono le caratteristiche farmacologiche di queste molecole?

 

Romano DanesiDANESI – Questi farmaci agiscono rimuovendo i segnali inibitori che impediscono una risposta immunitaria efficace da parte dell’organismo affetto da neoplasia. In futuro è poi probabile che possano essere sviluppati farmaci che agiscono attivando direttamente il sistema immunitario per interazione con vie di trasduzione stimolatorie.
Dal punto di vista farmacologico parliamo di anticorpi monoclonali in grado di agire con estrema precisione sui propri bersagli molecolari presenti sulla membrana delle cellule implicate nei meccanismi di risposta immunitaria. Il legame anticorpo monoclonale/bersaglio di superficie (es. CTLA4 e PD-1/PD-L1) interferisce con la funzionalità dei linfociti risultandone una modulazione molto selettiva delle risposte immunologiche. Il valore biologico di questo tipo di terapie farmacologiche è enorme: il bilanciamento infatti fra fenomeni inibitori e stimolatori realizza la tolleranza immunologica nei confronti dei propri antigeni (il cosiddetto “self”) e, contemporaneamente, la risposta verso gli agenti esterni, rappresentati in questo caso dalle cellule tumorali.

 

TOSCANA MEDICA - Quali sono gli effetti avversi di queste terapie?

 

Michele MaioMAIO – Si tratta di farmaci che vengono somministrati praticamente come un qualsiasi chemioterapico, modulando lo schema di terapia sulla base del tumore che vogliamo trattare. Ad esempio ipilimumab viene generalmente somministrato con cadenza trisettimanale per quattro volte e successiva interruzione definitiva del trattamento mentre nivolumab viene invece prescritto ogni due settimane per un periodo di tempo variabile da uno a due anni.
La questione degli effetti collaterali è oggi piuttosto ben delineata. Il primo e più importante effetto indesiderato è l’infiammazione a livello colico con conseguente comparsa di diarrea severa, seguito da rashes cutanei, endocrinopatie ed infine tossicità epatica. A questi effetti collaterali principali se ne associano altri, relativamente più rari, tutti comunque legati al meccanismo di azione dei farmaci (l’attivazione del sistema immunitario) che può comportare la comparsa di fenomeni di tipo autoreattivo. La terapia con la quale controllare gli effetti indesiderati è per lo più solo sintomatica, di lunga durata e basata sulla somministrazione di cortisonici, al fine cioè di diminuire l’attività del sistema immunitario con risultati ad oggi molto soddisfacenti. I cortisonici devono essere assunti dai pazienti per lungo tempo con tutto quello che ne consegue in termini di aderenza terapeutica. In questo caso l’intervento dei medici di famiglia può risultare davvero di grande aiuto.

 

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TOSCANA MEDICA – Si può ipotizzare quale sia il futuro dell’immunoterapia oncologica? La ricerca e l’industria se ne stanno occupando in maniera significativa?

 

Federico CappuzzoCAPPUZZO - Siamo solamente all’inizio, anche se bisogna riconoscere che l’approccio di tipo immunologico al melanoma ed ad alcune forme di cancro del polmone rappresenta ad oggi lo standard di cure più efficace. Il futuro della ricerca a mio parere si indirizzerà nei prossimi anni al miglioramento dell’efficacia terapeutica delle nuove molecole, allo studio della loro associazione e di quella con altri schemi di intervento tradizionali come ad esempio la chemioterapia. Già oggi è stato per esempio dimostrato che l’associazione ipilimumab/nivolumab è maggiormente utile rispetto alla somministrazione di un solo agente di cura.

 

Marinai CarloMARINAI – Credo che anche in questo caso, come del resto avvenuto per le recenti molecole introdotte in commercio in campo oncologico l’ultima parola la dirà la clinica. Stiamo sicuramente assistendo ad un progresso terapeutico di tipo incrementale con i nuovi farmaci oncologici. Se l’immunoterapia rappresenterà un balzo in avanti nella sopravvivenza dei pazienti ce lo dirà solo l’impiego in real life.

 

 

Michele MaioMAIO – Per quanto riguarda il melanoma la chemioterapia viene oggi per lo più utilizzata sempre più raramente e, addirittura come intervento di terza linea e molte cose stanno cambiando anche nel campo di alcune neoplasie polmonari, come si diceva in precedenza.

 

 

Gianni AmunniAMUNNI – Le grandi prospettive di queste terapie, l’incertezza in tal senso che ancora si riscontra in molti medici non specialisti ed il pressante carico emotivo messo in atto dalle associazioni di pazienti di fronte a risultati certamente sorprendenti finiranno per creare una domanda nei prossimi anni in fortissima crescita che inevitabilmente impatterà sui sistemi sanitari delle Regioni. È pertanto fondamentale dotarsi una struttura organizzativa ed amministrativa che riesca gestire la situazione nel modo migliore possibile.
In Toscana ci stiamo attrezzando proprio in questo senso ed alla struttura senese diretta dal dottor Maio dovrebbe essere affidato il ruolo di coordinamento di tutto ciò che ruota intorno al concetto di “immunoterapia oncologica” con particolare riguardo alla ricerca preclinica e clinica, alla formazione concepita secondo il modello della rete regionale ed alla individuazione dei criteri di appropriatezza secondo i quali proporre a pazienti selezionati questo tipo di terapia.
Una organizzazione territoriale concepita secondo questo schema sarà in grado di garantire modalità di accesso alle terapie uguali in tutta la Regione, conseguente condivisione delle indicazioni di cura e riconoscimento di alcune realtà dedicate in particolare ad una determinata forma di cancro come, per esempio, Siena per il melanoma e Livorno per la patologia neoplastica del polmone. In buona sostanza anche nel caso nella immunoterapia oncologica è necessario che la Toscana, al pari di altre situazioni, “faccia sistema” in maniera coordinata e strutturata.

 

TOSCANA MEDICA – Proprio ragionando in un’ottica di sistema, come è possibile garantire la massima partecipazione a questo processo dei medici di base, costretti tra le esigenze di pazienti grazie ad internet sempre più acculturati e quelle legate alla rapidità delle risposte necessarie per organizzare al meglio l’assistenza ai malati di tumore?

 

Saffi GiustiniGIUSTINI – Si potrebbe intanto cominciare con il formare i professionisti della medicina generale organizzando ad esempio incontri destinati a 20 - 30 partecipanti all’interno delle Aree Funzionali Territoriali con realtà del mondo sia universitario che ospedaliero alle quali potere in seguito rivolgersi secondo modalità ben individuate e condivise. Poter contare su una rete integrata di medici di famiglia e specialisti penso rappresenti per tutti, soprattutto per i malati, un vantaggio anche psicologico di non trascurabile importanza.
A questo poi si associa l’informazione, quale ad esempio quella offerta dalla nostra discussione, che faccia conoscere alla medicina generale quali sono le strutture più adatte per l’invio dei pazienti a seconda della natura della loro malattia.
Oltre quindi alla formazione credo sia davvero importante mettere in piedi tutto un sistema di vera e propria “formazione dell’informazione”.

 

TOSCANA MEDICA – I nuovi farmaci usati nella immunoterapia di alcuni tumori sono ovviamente molto costosi con il conseguente problema della loro sostenibilità da parte dei sistemi sanitari. L’appropriatezza clinica costituisce anche in questo campo l’approccio professionalmente ed eticamente più corretto?

 

Michele MaioMAIO – Tutti i medici cercano ovviamente sempre il meglio per i propri pazienti, però questo non significa che un paziente con performance status molto scaduto sia sempre e comunque un buon candidato ad un trattamento innovativo e costoso. Una scelta in tal senso secondo me va pertanto fatta non considerando tanto il costo del farmaco quanto l’efficacia clinica che pensiamo di ottenere con il suo utilizzo. Con questo voglio dire che personalmente trovo difficile accettare limitazioni di carattere essenzialmente economico che finiscano per condizionare l’intervento di cura che ritengo migliore per un mio paziente.
Come studiosi della materia possiamo dare il nostro contributo alla questione dell’appropriatezza ad esempio dedicandoci a sperimentazioni serie e scientificamente attendibili. A questo proposito ricordo che a Siena nel 2013 abbiamo inserito il 72% dei nostri pazienti in trial di sperimentazione clinica, contro il 5% di casistiche statunitensi ed il 7% di serie europee. Anche se questo modo di procedere contribuisce solo in parte al controllo della spesa complessiva per i farmaci oncologici, ci permette tuttavia di raggiungere il doppio vantaggio di rendere disponibili ai malati quelli che probabilmente diventeranno entro poco tempo dei veri e propri gold standard di cura, offrendoli loro inoltre a titolo del tutto gratuito per il SSN.

 

Marinai CarloMARINAI – Concordo pienamente con il Dott. Maio In oncologia ogni approccio economicistico non sarebbe compreso dai cittadini e quindi a mio avviso non sostenibile dal SSR.

 

 

 

Gianni AmunniAMUNNI – Anche se l’inserimento dei pazienti nei trial clinici può senza dubbio aiutare l’economia dei sistemi sanitari, è innegabile che i costi dell’Oncologia non potranno in futuro che andare ad aumentare a causa dell’aumento dell’età media della popolazione, della sempre maggiore prevalenza della malattia neoplastica e della cronicizzazione di molti casi che proprio grazie alle nuove terapie non arrivano più a morte come accadeva in passato.
In Toscana come in molte altre realtà regionali abbiamo preso l’impegno di garantire a tutti i cittadini le migliori cure possibili senza limitazioni di censo o di residenza. In campo oncologico questo risultato non può assolutamente prescindere da un’organizzazione basata sulla condivisione delle scelte di cura da parte dei professionisti e sulla omogeneità delle risposte offerte alla popolazione. Il concetto di sostenibilità trova a mio parere la sua validazione proprio all’interno di un modello organizzativo così concepito.
A questo si aggiunge poi la questione dell’eticità delle scelte da compiere in Oncologia. È infatti necessario individuare dei criteri scientificamente attendibili secondo i quali decidere di impiegare o meno un farmaco, magari molto costoso, in un determinato paziente.
Anche in Oncologia non sempre è necessario ricorrere sempre e comunque alla innovazione, del resto come in Chirurgia non tutti gli interventi devono per forza essere assistiti dal robot.
Fatto salvo il concetto della autonomia decisionale dei medici, è pertanto di capitale importanza superare il concetto, purtroppo spesso oggi prevalente, che il farmaco nuovo sia sempre e comunque migliore di quello che magari solo poco tempo prima aveva a sua volta soppiantato il predecessore! A mio parere i professionisti della salute sono gli unici veramente titolati ad impostare un ragionamento corretto di autoregolamentazione degli interventi e di valutazione di qualsiasi rapporto costo - beneficio.


Pseudoprogressione in paziente affetta da melanoma cutaneo in terapia con ipilimumab: Le multiple metastasi cutanee presenti prima dell’inizio della terapia (B) si fondono insieme nel corso del trattamento (C) generando quella che clinicamente appare come una voluminosa progressione di malattia (D). Rimossa chirurgicamente dopo 24 settimane dall’inizio della terapia (E) ed analizzata al miscroscopio dopo colorazione con Ematossilina & Eosina (A), la lesione mostra la presenza di isolate cellule tumorali nell’interno di un abbondantissimo infiltrato linfocitario responsabile dell’aumento volumetrico della lesione.


“Contrariamente alla chemioterapia ed alla terapia target, che possono indurre risposte cliniche precoci ma che sono in genere di breve durata, l’immunoterapia può richiedere più tempo per sviluppare la sua attività anti-tumorale, inducendo però un significativo incremento della sopravvivenza a lungo termine in una quota anche importante di pazienti oncologici. Peraltro, le risposte cliniche obiettive sono certamente più precoci con gli anticorpi diretti contro il check-point immune PD1/PDL1 e con la combinazione di questi con gli anticorpi diretti contro la molecola CTLA-4, rispetto a questi ultimi utilizzati in monoterapia. Ciò fa ipotizzare, non avendo ancora a disposizione i dati sulla sopravvivenza a lungo termine, che gli anticorpi diretti contro PD1/PDL1, e la loro combinazione con gli anti-CTLA-4, possa sperabilmente incrementare ulteriormente la percentuale di pazienti oncologici che diventano lungo sopravviventi”.

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