Leucemie linfoidi: qualcosa di veramente nuovo?

Roberto Banfi  Direttore della Farmacia dell’AOU Careggi di Firenze.

Leonardo Bellino  Medico di medicina generale a Firenze, componente della Commissione Terapeutica Regionale.

Monica Bocchia  Direttore dell’UOC di Ematologia del Policlinico Le Scotte di Siena.

Alberto Bosi  Direttore della SODc Ematologia dell’AOU Careggi di Firenze.

Romano Danesi  Ordinario di Farmacologia dell’Università di Pisa.

Mario Petrini  Direttore dell’Ematologia di Pisa.


TOSCANA MEDICA – Leucemia linfoide cronica: un inquadramento generale.

 

Alberto BosiBOSI – La leucemia linfoide cronica (LLC) si presenta tipicamente nei soggetti anziani ed è la forma leucemica di maggior riscontro nei Paesi occidentali. La sua caratteristica principale è quella di non avere nella maggioranza dei casi necessità di alcuna terapia, ad eccezione di un’attenta sorveglianza clinica. I criteri che orientano verso una maggiore aggressività della malattia e che quindi impongono il ricorso alle cure sono essenzialmente il raddoppio dei globuli bianchi (fino a 50.000) in un tempo inferiore ai sei mesi, la presenza di linfoadenomegalie ingravescenti, anemia e/o piastrinopenia ed un peggioramento complessivo del quadro clinico generale.

Mario PetriniPETRINI – La prevalenza della LLC è di 5 individui ogni 10.000 abitanti con circa 25.000 pazienti presenti nella nostra Regione. Si tratta di una malattia generalmente a lungo decorso con una durata della vita media dopo la diagnosi di 10 anni e circa il 30% dei malati ancora in vita dopo questo periodo di tempo. Tale percentuale si riduce a circa l’8 - 10 % dopo 20 anni dalla diagnosi. Per questo come diceva il prof. Bosi è molto importante identificare il momento al quale iniziare la terapia per evitare il rischio di “intossicazioni” croniche ma anche, soprattutto, per non selezionare cloni cellulari sempre più resistenti alle cure. Senza dimenticare la possibile insorgenza di mutazioni cellulari legate all’uso dei farmaci antiblastici.
Ovviamente una simile situazione deve comportare un rapporto di grande collaborazione con i pazienti che devono essere informati e rassicurati di fronte al fatto che, seppure in presenza di una malattia conclamata, non venga prescritta alcuna terapia. D’altra parte bisogna dire con chiarezza ai malati che si tratta di una situazione per la quale ad oggi non esistono possibilità di cura risolutive e che quelle ad oggi disponibili possono presentare dei seri rischi, come ad esempio il già ricordato aumento delle chemioresistenze. È necessario pertanto che i curanti sappiano assumere e mantenere un atteggiamento di fermo attendismo, programmando ovviamente controlli adeguati (almeno due volte l’anno) a tenere sotto controllo l’andamento della malattia.

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TOSCANA MEDICA – Quale è il ruolo del medico di medicina generale nella gestione della logica risposta emotiva di un soggetto di fronte alla diagnosi di una malattia che nell’immaginario di molte persone ancora oggi rappresenta una condanna pressoché senza speranza?

 

Leonardo Bellino

BELLINO – Il riscontro di una LLC è di norma un riscontro occasionale in corso di accertamenti eseguiti per altre cause. In queste situazioni il compito principale del medico di famiglia è quello di tranquillizzare il paziente, inviandolo poi allo specialista ematologo per la conferma della diagnosi ed il “rafforzamento” delle indicazioni già fornite. In seguito, considerando che i pazienti continuano per lo più a condurre la propria vita senza particolari problemi legati alla malattia, c’è ben poco altro da fare, se non programmare controlli periodici ogni 6 mesi ed un normale follow-up clinico. Ovviamente bisogna sempre prestare la massima attenzione in caso le cose dovessero cambiare e magari in tempi anche relativamente brevi.

 

TOSCANA MEDICA – Rispetto a qualche tempo fa sono oggi aumentate le nostre conoscenze sulla patogenesi della LLC?

 

Alberto BosiBOSI – Dati definitivi sulle cause che scatenano la malattia ad oggi non sono disponibili, ad eccezione della nota presenza di cluster familiari, peraltro ben riconosciuti anche in altre neoplasie ematologiche come il linfoma di Hodking ed il mieloma multiplo.
Quello che però mi sembra importante ricordare e che oggi disponiamo di tecniche citogenetiche che ci permettono in qualche modo di conoscere in anticipo la prognosi della malattia: per esempio la delezione del cromosoma 17 si correla con una prognosi decisamente peggiore rispetto a quella dei soggetti che non presentano questa alterazione del corredo cromosomico. A mio parere queste indagini, a fronte del numero elevato di pazienti e dell’altrettanta importante questione dei costi, dovrebbero comunque venire effettuate solo in Centri di alta specializzazione ed esclusivamente al momento dell’eventuale inizio della terapia.

 

TOSCANA MEDICA – Quale è oggi lo stato dell’arte relativamente alla terapia della LLC?

 

Mario PetriniPETRINI – Le possibilità terapeutiche sono diverse e la scelta è fortemente condizionata da alcuni parametri tra i quali estremamente importante appare l’età del paziente.
Si basano fondamentalmente sull’associazione rituximab/bendamustina (un anticorpo monoclonale ed un “vecchio” antiblastico molto attivo sulla linfopatia cronica) e su quella ciclofosfamide/fludarabina/rituximab. La seconda associazione, seppure più efficace nel ridurre la pausa libera da malattia, è gravata però da una maggiore tossicità rispetto alla prima e con un rischio aumentato di sviluppo di nuove forme di neoplasia.
Lo schema generalmente di più largo impiego è pertanto il primo, considerato anche che la bendamustina non provoca la caduta dei capelli, causa scarsissima nausea, non è mielotossica ed è responsabile di un numero di episodi infettivi relativamente limitato.
In caso di pazienti anziani con LLC stabile nei quali non sia poi così importante ricercare a tutti i costi una lunghissima pausa libera da malattia, si può ancora utilizzare il “vecchio” clorambucile in associazione con rituximab.

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TOSCANA MEDICA – I farmaci di più recente introduzione nella terapia della LLC in che cosa sono realmente innovativi rispetto a quelli già da tempo presenti sul mercato?

 

Romano DanesiDANESI – I nuovi farmaci per la cura della LLC sono nati sulla scorta delle ricerche che hanno identificato i bersagli molecolari di malattia contro i quali indirizzarli.
In particolare, notevole interesse è stato riservato ai meccanismi di differenziazione e proliferazione dei linfociti B, processi nei quali è attiva la cosiddetta Bruton kinase, una tirosin-chinasi intracellulare coinvolta nella proliferazione linfocitaria. La sua inibizione permette di controllare il fenomeno di espansione del clone neoplastico. Questo risultato può oggi essere ottenuto con l’impiego di una nuova molecola, ibrutinib, da assumere per via orale con vantaggi sulla compliance dei pazienti, come già detto per lo più anziani, e che non necessita di accesso in ospedale per le somministrazioni. L’assunzione continua per via orale e non a cicli, come spesso accade nelle terapie antineoplastiche tradizionali, consente poi un’azione continua sul bersaglio molecolare con vantaggi dal punto di vista farmacologico.
Ibrutinib viene principalmente metabolizzato a livello epatico per cui attenzione deve essere riservata alla contemporanea assunzione di farmaci potenzialmente attivi sul metabolismo del fegato, come ad esempio gli inibitori del CYP3A4, che potrebbero causarne una riduzione della tollerabilità con effetti negativi sulla continuità del trattamento e l’attività terapeutica.

 

TOSCANA MEDICA – La maggiore maneggevolezza di ibrutinib potrebbe estenderne l’impiego anche in quei soggetti nei quali gli schemi di terapia attualmente disponibili non appaiono sempre e comunque consigliati?

 

Monica BocchiaBOCCHIA – In linea di massima si può certamente affermare che la chemioterapia è gravata da una maggiore tossicità, anche se per i farmaci prima ricordati dal prof. Petrini sono state studiate delle formulazioni orali, meno tossiche e ovviamente più maneggevoli. È evidente che una molecola appositamente studiata per colpire un determinato bersaglio intracellulare è meno tossica di una ad azione sistemica, però questo non vuole dire che i nuovi farmaci siano del tutto sicuri e privi di potenziali effetti collaterali. Il loro impiego deve essere sempre attentamente monitorato anche in quei pazienti a prognosi sfavorevole come quelli portatori della alterazione genetica a livello del cromosoma 17 prima ricordata dal prof. Bosi.

 

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Alberto BosiBOSI – Ibrutinib trova poi, a causa delle sue caratteristiche, un’altra indicazione molto importante nella terapia del linfoma mantellare, forma molto aggressiva spesso riscontrata nei pazienti anziani.

 

 

Mario PetriniPETRINI – Fino a poco tempo fa si pensava che i linfociti fossero delle cellule più o meno inerti con scarsa capacità di proliferazione. Recentemente è stata invece dimostrata una notevole attività del loro recettore di superficie per l’antigene che ha permesso la nascita di molecole specificamente attive su ben determinati bersagli molecolari.
Concordo poi anche io sul fatto che non si deve fare assolutamente passare l’idea che si tratti di farmaci del tutto maneggevoli e privi di effetti collaterali che invece sono presenti ed importanti quali la diarrea, il malessere generale e la comparsa di emorragie sottocutanee anche estese e per questo esteticamente invalidanti.
Si tratta pertanto di farmaci da impiegare in classi selezionate di pazienti come quelli con assetto genetico legato a prognosi peggiore oppure in presenza di significative resistenze ai trattamenti convenzionali. Tra l’altro proprio il problema delle resistenze è presente anche nelle terapie basate sulle molecole di più recente introduzione, senza dimenticare la questione dei costi oggi di particolare rilevanza.

 

TOSCANA MEDICA – Partendo proprio dalla questione economica adesso sollevata dal prof. Petrini, quale è il punto di vista del farmacista ospedaliero di fronte a queste nuove opzioni di cura?

 

Roberto BanfiBANFI – Dopo avere dato uno sguardo a quello che succede in Europa, devo dire che la posizione dei nuovi farmaci dal punto di vista economico è per lo più perdente rispetto alle terapie tradizionali che possono oggi contare su biosimilari ed equivalenti, anche se qualche risparmio si può ottenere dal non dovere ricorrere al ricovero in ospedale per la somministrazione delle terapie più recenti. In termini strettamente economici la situazione italiana è per lo più sovrapponibile a quella francese con il costo delle nuove terapie che oscilla dai 6.000 agli 8.000 Euro al mese. In Francia però è stato deciso di avviare un programma di distribuzione compassionevole del farmaco limitato solamente a 570 pazienti, con evidenti problemi di carattere etico e deontologico, confrontando ibrutinib con un’altra molecola disponibile per le stesse indicazioni (idelalisib) alla ricerca di eventuali vantaggi di carattere sia medico che economico.
Negli Stati Uniti si assiste invece ad un atteggiamento per così dire anticipatorio con medici ed ospedali che somministrano ibrutinib rivalendosi poi sulle assicurazioni dei pazienti.
La Gran Bretagna poi almeno per adesso si è semplicemente opposta al prezzo richiesto dal produttore, sottolineando che esistono valide alternative terapeutiche.
Concludo ricordando che al costo mensile prima ricordato di queste terapie si devono aggiungere quelli connessi alla gestione di eventuali effetti collaterali e complicanze insorte durante il percorso di cura.

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Figura 1

 

TOSCANA MEDICA – Sempre per rimanere in campo economico, quanti sono in Toscana i pazienti con LLC nei quali si potrebbe utilmente impiegare ibrutinib?

 

Mario PetriniPETRINI – Circa 24.000. Il mio Centro attualmente ne segue 5.

 

 

Alberto BosiBOSI – La questione dei prezzi riporta necessariamente a quella della appropriatezza. In questo senso credo che anche nel caso delle nuove molecole di ambito ematologico la loro prescrizione debba essere riservata soltanto agli specialisti dei Centri di riferimento.

 


Monica BocchiaBOCCHIA – Credo però che un messaggio importante non possa essere ignorato: ibrutinib non può essere considerato per la LLC al pari di quanto imitinib lo è per la leucemia mieloide cronica, una leucemia con caratteristiche ben precise che se non adeguatamente trattata può evolvere acutamente anche nel giro di poco tempo.

 

 

TOSCANA MEDICA – Potrebbe pertanto essere ipotizzabile la creazione di un percorso strutturato, basato sulla collaborazione tra medici di famiglia e specialisti, che anche nella nostra Regione individui con precisione i soggetti nei quali impiegare ibrutinib?

 

Roberto BanfiBANFI – Penso che qualsiasi percorso si possa ipotizzare non possa prescindere dalla centralità del Centro di riferimento specialistico, l’unica struttura veramente in grado di rapportarsi e coordinare tutti gli interventi necessari alla gestione di questi pazienti. Quindi è necessario passare, per la prescrizione e diagnosi, da un criterio geografico al criterio delle competenze, anche se il cittadino dovrà recarsi in un diverso ospedale.

 

 

Mario PetriniPETRINI – Un’altra figura di fondamentale importanza in questo ipotetico percorso è il medico di medicina generale il cui compito principale, oltre naturalmente l’assistenza clinica ai malati, dovrebbe essere quello di lavorare insieme a loro per evitare l’insorgenza delle temibili resistenze alla terapia che come già ricordato interessano anche la LLC.
Bisogna comunque riconoscere che i farmaci di interesse ematologico dei quali stiamo parlando, seppure attivi nel migliorare la qualità della vita dei pazienti, nell’aumentarne la sopravvivenza e nel prolungare gli spazi liberi da malattia, non possono per lo più essere paragonati alla efficacia delle novità terapeutiche adesso disponibili per la cura dei tumori solidi. Credo sia pertanto giusto individuare con la massima precisione i settori dove sia veramente appropriato investire risorse, attenendosi quanto più possibile alle indicazione delle linee-guida e valutando con attenzione il rapporto costo-beneficio di qualsiasi intervento.

 

Leonardo BellinoBELLINO – Uno dei problemi che spesso i medici di medicina generale si trovano a dovere affrontare è quello della sempre più diffusa tendenza da parte degli assistiti di andare a ricercare su internet informazioni e chiarimenti sulle nuove terapie, richiedendole poi direttamente ai propri curanti. Questo atteggiamento ovviamente vale anche per le informazioni rintracciabili in rete per quanto riguarda la LLC, anche se devo dire che nella mia esperienza personale questa tipologia di pazienti non è poi così rappresentativa. Un buon rapporto tra assistito e medico ed una adeguata autorevolezza di quest’ultimo generalmente riescono a risolvere questi problemi.

 

Alberto BosiBOSI – Tornando alla terapia, tra qualche tempo potremmo contare su ben quattro molecole e cioè ibrutinib, idelalisib, obinutuzumab e venetoclax con tutte le problematiche legate alle scelte di cura che ne conseguiranno, soprattutto perché gli studi disponibili non mettono a confronto i nuovi farmaci tra di loro quanto piuttosto con quelli già in uso da tempo. In questo scenario prossimo venturo sarebbe davvero utile potere contare su indicazioni quanto più precise possibile per orientare le scelte dei medici secondo criteri di appropriatezza economica ed efficacia clinica.

 

TOSCANA MEDICA – Stiamo parlando di farmaci che riescono a garantire spazi liberi da malattia anche di durata significativa, come i due anni prima ricordati a proposito di ibrutinib in caso di LLC. Trattandosi però di soggetti per lo più di età avanzata è possibile che in questo lasso di tempo vengano a manifestarsi altre situazioni di patologia che si vanno a sommare a quella leucemica: in questo caso potrebbero sorgere dei problemi di sostenibilità delle spese da parte dei sistemi sanitari?

 

Roberto BanfiBANFI – Ancora una volta torno a sottolineare l’importanza dei Centri di riferimento. Confrontare la loro attività e valutarne i risultati può infatti fornire indicazioni fondamentali circa le scelte di cura da fare e gli acquisti da proporre alle aziende sanitarie. A livello politico sarebbe poi molto importante ricorrere al meccanismo del cosiddetto “payment for results” per valutare con attenzione i rapporti costi/beneficio delle molecole di nuova concezione.

 

TOSCANA MEDICA – Prof. Danesi, esistono dei criteri diversi da quelli di AIFA per valutare l’eventuale portata innovativa di un farmaco?

 

Romano DanesiDANESI – Si tratta di una questione molto complessa. AIFA e gli altri organi regolatori dispongono di algoritmi complessi che riescono a caratterizzare i parametri di innovazione di un farmaco. Tali indicatori tuttavia devono necessariamente confrontarsi con i dati della pratica clinica, di non facile quantificazione, specialmente quando si valuta la terapia nelle condizioni di “real life”. Sostanzialmente oggi il criterio che viene preso in considerazione è il miglioramento del risultato clinico anche tramite lo sviluppo di biomarcatori che consentano la selezione di classi di popolazione sempre più definite con conseguente maggiore efficacia delle cure. Un altro criterio importante è anche l’innovazione tecnologica che possa consentire processi di produzione dei farmaci con costi inferiori rispetto al passato.

 

Monica BocchiaBOCCHIA – Questi concetti devono comunque sempre venire tradotti nella pratica quotidiana. Per questo sono d’accordo con il dottor Banfi quando ricordava l’importanza dell’attività dei Centri di riferimento. Lo scambio di esperienze e risultati rimane infatti a mio parere un momento di fondamentale importanza per orientare scelte e comportamenti prescrittivi.

 

 

TOSCANA MEDICA – La conclusione alla quale ha condotto questa discussione si può riassumere nel modo seguente. Siamo di fronte ad una malattia ad andamento cronico, la LLC, che colpisce un numero relativamente limitato di persone per lo più anziane e per la quale esiste oggi una possibilità di cura, costosa, in grado ulteriormente di rallentarne l’evoluzione. La gestione ottimale di questa situazione dovrebbe essere incentrata sulla più ampia collaborazione tra medici di medicina generale e specialisti dei Centri di riferimento.

 Figura 2

 

Alberto BosiBOSI – Credo che una simile impostazione potrebbe essere il preludio alla creazione di un budget a livello regionale o per lo meno di area vasta che si occupi degli aspetti economici legati a questi nuovi farmaci. Penso inoltre che la medicina generale abbia in questo settore un ruolo veramente importante alla luce anche del fatto che alcune di queste molecole non hanno più la necessità di essere somministrate in ambito ospedaliero.

 

Mario PetriniPETRINI – Fatta salva l’importanza della medicina di base, fortunatamente in Toscana abbiamo una rete di Centri di Ematologia ben funzionanti e coordinati alla perfezione tra di loro, in grado di garantire uniformità di trattamenti su tutto il territorio regionale e di evitare ai pazienti inutili e costosi spostamenti. Una criticità potrebbe essere rappresentata dalla pressione extra regionale che talvolta ci mette in imbarazzo soprattuto quando dobbiamo prescrivere farmaci costosi a pazienti provenienti da fuori Toscana, in realtà dove vigono disposizioni di erogazione e criteri di concedibilità differenti dai nostri.

 

Roberto BanfiBANFI – Quello che diceva il prof. Petrini adesso rappresenta veramente un problema di grande importanza, visto il diverso assetto normativo che caratterizza ogni singola Regione.

 

 

Leonardo BellinoBELLINO – Una cosa che aiuterebbe molto sia noi che i nostri pazienti sarebbe il miglioramento diretto della comunicazione tra i medici di base e gli specialisti. Talvolta infatti basterebbe un contatto diretto tra colleghi per evitare ai malati di perdere tempo in visite e consulti non sempre propriamente necessari.

 

Mario PetriniPETRINI – In verità a Pisa abbiamo provato a creare una modalità di comunicazione telefonica diretta con i medici di base, però devo dire purtroppo con risultati piuttosto scarsi.

 

 

Monica BocchiaBOCCHIA – A Siena stiamo cercando di fare la stessa cosa attraverso la posta elettronica; si tratta di un esperimento ancora in fase iniziale, le cui premesse però appaiono molto interessanti.

 

 

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