Quando il dispositivo migliora l’offerta terapeutica

Roberto Banfi, Direttore del Servizio Farmaceutico dell’AOU Careggi di Firenze

Alessandro Bartoloni, Direttore del Dipartimento di Infettivologia dell’AOU Careggi di Firenze

Claudio Marinai, Direttore del Servizio Health Technology Assessment di ESTAR

Teresita Mazzei, Professore Ordinario di Farmacologia dell’Università di Firenze

Francesco Menichetti, Direttore del Dipartimento di Infettivologia dell’AO di Pisa

Paolo Torrico, Direttore del Dipartimento Acquisizione Beni e Servizi di ESTAR

a cura di Simone PANCANI 

TOSCANA MEDICA - Qual è oggi l’impatto complessivo dell’antibioticoresistenza e delle patologie iatrogene ad essa connesse sulla sostenibilità dei servizi sanitari, in particolare per quanto riguarda le infezioni da funghi?

Claudio MarinaiMARINAI - In Toscana dal 2013 abbiamo assistito ad un costante incremento della spesa per i farmaci antifungini, in particolare per quelli a spettro di azione più ampio, arrivando agli attuali circa 2 milioni di Euro annui.
In linea generale si può dire che la comparsa di infezioni iatrogene, causate cioè da un uso inappropriato di antibiotici, rappresenta oggi un problema di enorme importanza a livello mondiale.
Ad un progressivo e costante calo dei prezzi di queste molecole e di molti antibiotici negli scorsi anni, si affiancata una vera e propria “riscoperta” di farmaci che in passato erano stati progressivamente dimenticati per lo più a causa di profili di tossicità ritenuti sfavorevoli. È il caso per esempio della colimicina, farmaco di notevole impegno terapeutico per via sistemica oggi usatissima nelle sue varie formulazioni soprattutto nelle Rianimazioni: questo significa che in quei Reparti il problema dell’antibioticoresistenza è veramente rilevante.

Teresita MazzeiMAZZEI - L’aumento del consumo di farmaci antifungini è oggi legato sicuramente al sempre maggiore numero di micosi sistemiche che si verificano a causa della immunodepressione legata per esempio all’età avanzata, alle patologie neoplastiche ed in particolare a quelle oncoematologiche.

 

Roberto BanfiBANFI - Un’altra classe di pazienti che presenta indicazione alla profilassi con antifungini, tra i quali il voriconazolo, è quella dei soggetti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali o emopoietiche, attività che a Careggi è oggi molto ben rappresentata.

 

TOSCANA MEDICA - Prof.ssa Mazzei, le infezioni fungine che compaiono nei pazienti neoplastici sono legate al loro stato di immunodepressione oppure anche l’antibioticoresistenza può essere chiamata in causa?

Teresita MazzeiMAZZEI - È assai verosimile che entrambi i meccanismi, che finiscono per condurre ad un sovvertimento importante dell’ecosistema batterico, siano implicate nell’aumento delle infezioni da funghi. Stiamo parlando di infezioni ovviamente a carattere sistemico sostenute da microorganismi quali ad esempio le Candide (albicans e non), gli Aspergilli, l’Histoplasma Capsulatum ed i Criptococchi.

 

TOSCANA MEDICA - Allora oggi ci troviamo sempre più spesso di fronte ad infezioni fungine sistemiche in situazioni di immunodepressione o di antibioticoresistenza. Quali sono eziopatogenesi ed epidemiologia di queste condizioni, di sempre maggior riscontro nei nostri ospedali?

Francesco MenichettiMENICHETTI - Partendo dalla indiscutibile considerazione che le infezioni fungine sistemiche sono in aumento, i microrganismi più spesso chiamati in causa sono i miceti lievitiformi a tipo Candida, responsabili di frequentissime fungemie ospedaliere, terza - quarta causa di positività delle emoculture dei pazienti ricoverati non solo nelle Rianimazioni, ma anche nei reparti di Medicina interna. Proprio in questi ultimi ambiti però questo tipo di infezione spesso non viene adeguatamente considerato e può accadere che i malati non ricevano nessuna terapia specifica, configurandosi quindi la necessità di una vasta ed attenta opera di informazione e sensibilizzazione.
L’altro fungo opportunista per definizione è l’Aspergillus che predilige i pazienti oncoematologici, spesso compromettendone pesantemente l’intero percorso di cura e che rappresenta ancora oggi una vera sfida diagnostica e terapeutica.

TOSCANA MEDICA - Quali sono i principali criteri diagnostici delle infezioni fungine sistemiche ed ancora quale è la loro prognosi?

Francesco MenichettiMENICHETTI - Per le fungemie da Candida la diagnosi si basa essenzialmente sulla positività dell’emocultura, anche se si stima che i risultati positivi riguardino solo il 50% di tutti i casi in cui il fungo è realmente presente nel torrente circolatorio del paziente.
Con la sierologia si ricercano invece gli antigeni e gli anticorpi antimannano ed il beta-glucano.
Di importanza fondamentale appare poi la valutazione del profilo di rischio di ogni paziente: la lungo degenza in ospedale, la presenza prolungata di una linea venosa, terapie antibiotiche sistemiche ad ampio spettro, le colonizzazione multiple da Candida con tamponi rettali o orali positivi sono tutti esempi che amplificano il rischio per quel soggetto di contrarre un’infezione fungina sistemica.
Anche per l’Aspergillus i criteri diagnostici sono basati sui risultati delle emoculture e sulla sierologia (con la ricerca del galattomannano anche sul liquido di lavaggio broncoalveolare), anche se in questi casi un aiuto notevole può venire dagli accertamenti radiologici che, ad esempio a livello polmonare, descrivono quadri ormai ben codificati e facilmente riconoscibili.
Per quanto riguarda la prognosi di queste affezioni, molto dipende dalla malattia di base anche se in generale la mortalità delle fungemie da Candida oscilla intorno al 30 - 40% dei casi.
L’infezione da Aspergillus raggiunge invece percentuali di mortalità anche del 50%, in particolare a causa della compromissione dei pazienti legata alla gravità della malattia di base.

Alessandro BartoloniBARTOLONI: Le infezioni fungine invasive sono infezioni gravi e gli studi effettuati sottolineano come la diagnosi precoce e un precoce inizio della terapia antifungina adeguata permettano di ridurre la mortalità associata. L’associazione dei metodi microbiologici convenzionali e l’utilizzo di biomarcatori, quali il beta-d-glucano per le Candide e il galattomannano per Aspergillus, risulta utile per la diagnosi di infezioni fungine invasive e per migliorare la prognosi di tale patologia.

TOSCANA MEDICA - Cosa si può fare per prevenire queste pericolose infezioni a livello ospedaliero?

Francesco MenichettiMENICHETTI - In primo luogo curare al massimo l’igiene delle mani, soprattutto quando si lavora sulle linee venose, visto che questa è proprio la principale modalità di trasmissione della Candida all’interno dei reparti ospedalieri. Per l’Aspergillo esiste in più il problema della trasmissione per via aerea ed anche attraverso l’acqua, come recentemente dimostrato.
Chiunque lavori in ospedale deve pertanto prestare la massima attenzione per cercare di limitare al massimo il problema delle infezioni nosocomiali.

BARTOLONI: L’igiene della mani, associata a un corretto utilizzo dei devices (corretto management, rimozione di devices non necessari) e un uso appropriato della terapia antibiotica, in termini di prescrizione e di durata della stessa, potrebbero positivamente incidere sulla riduzione delle infezioni fungine. Inoltre ciò si potrebbe tradurre in una riduzione della durata dell’ospedalizzazione e della mortalità associata.

TOSCANA MEDICA - Quale è lo stato dell’arte della moderna terapia delle infezioni fungine?

Teresita MazzeiMAZZEI - Contrariamente all’aumento del numero e dell’incidenza delle infezioni fungine, soprattutto in alcuni reparti ospedalieri, i farmaci oggi a disposizione per il loro trattamento non sono molto numerosi ed appartengono fondamentalmente a tre classi terapeutiche: gli antibiotici polienici, i triazoli e le più recenti echinocandine.
I primi, in particolare l’amfotericina B, sono sul mercato dal lontano 1957 ed hanno da subito dimostrato una notevole tossicità, in seguito molto ridotta con le formulazioni farmaceutiche lipidiche e liposomiale.
I triazoli di prima generazione (fluconazolo ed itraconazolo) sono stati immessi nell’uso clinico intorno agli anni Novanta del secolo scorso mentre tra quelli di seconda generazione spiccano in particolare per l’ampiezza dello spettro antifungino il voriconazolo, il posaconazolo e l’isavuconazolo comparso solo recentemente sul mercato.
Nella classe delle echinocandine rientrano la caspofungina, l’anidulafungina e la micafungina.
Le indicazioni all’impiego di queste molecole sono molto varie e diversificate. Alcuni esempi: contro le infezioni da Aspergillus il fluconazolo è del tutto inutile, meglio pensare all’itraconazolo anche se la sua biodisponibilità dopo somministrazione orale non appare particolarmente soddisfacente. Il voriconazolo ha uno spettro di azione molto ampio ed il posaconazolo si impiega utilmente nella profilassi di alcune infezioni fungine sistemiche o invasive. Contro l’Aspergillus si possono usare con buoni risultati anche le echinocandine.

TOSCANA MEDICA - Partendo dal panorama generale adesso descritto dalla Prof.ssa Mazzei, nella pratica di tutti i giorni quali sono le molecole di uso più frequente e con quali indicazioni?

Teresita MazzeiMAZZEI - Tra tutte le molecole citate il farmaco che viene impiegato maggiormente è senza dubbio il voriconazolo che può essere somministrato sia per via endovenosa che orale. Questa ultima formulazione presenta una biodisponibilità quasi del 100%, il che significa che praticamente tutta la dose somministrata per via orale viene assorbita dall’organismo.
Il voriconazolo ha un meccanismo di eliminazione esclusivamente metabolico, mediato attraverso due isoenzimi del citocromo P450, il 2C9 ed il 2C19. Questo significa che purtroppo il problema delle interazioni farmacologiche con l’uso di questa molecola non deve assolutamente venire sottovalutato. In particolare bisogna prestare attenzione in caso di contemporanea somministrazione di warfarin, statine, tacrolimus, ciclosporina, rifabutina, rifampicina e carbamazepina.
Un effetto collaterale del voriconazolo può essere rappresentato anche da disturbi della vista, peraltro completamente reversibili dopo circa mezz’ora dalla somministrazione.
Gli schemi di terapia si basano essenzialmente su una dose di attacco seguita da una di mantenimento e questo farmaco può essere impiegato anche nei bambini al di sopra dei due anni di età.

Francesco MenichettiMENICHETTI - Nella pratica clinica il farmaco antifungino più usato è l’amfotericina, soprattutto nella formulazione liposomiale estremamente costosa, molecola con lo spettro di azione più ampio, attiva anche contro i funghi di più raro riscontro.
Poi abbiamo il capostipite degli azolici, il fluconazolo, dal costo irrisorio ed ancora ampiamente impiegato in ospedale somministrato per via endovenosa. Seguono gli altri azolici ad attività antiaspergillare ed anticandida (voriconazolo, posaconazolo ed isavuconazolo), attivi contro le muffe ed i funghi filamentosi. In questo gruppo l’uso più consolidato è senza dubbio quello del voriconazolo, somministrabile per os e per via endovenosa, i cui livelli ematici possono facilmente essere monitorati con il Therapeutic Drug Monitoring (TDM) per mantenerli quanto più possibile all’interno del range terapeutico.
In ultimo abbiamo le echinocandine, gli antifungini di più recente introduzione, molto maneggevoli e con spettro relativamente ampio.
TOSCANA MEDICA - Affrontiamo la questione dei costi, in rapporto ovviamente alla sostenibilità dell’azione dei sistemi sanitari.

Roberto BanfiBANFI - L’amfotericina liposomiale, estremamente efficace contro l’Aspergillus viene considerata a causa del costo, un vero e proprio “budget destroyer”, visto che una terapia singola arriva a costare intorno ai cinquecento Euro/die. Un’ottima alternativa è rappresentata dal voriconazolo perché permette lo switch dall’amfotericina e può essere somministrato per bocca una volta che il paziente sia stato dimesso dall’ospedale. Non dimentichiamo poi che questo farmaco ha perso la copertura brevettuale, condizione dal punto di vista economico assai interessante.

 

Claudio MarinaiMARINAI - Quando appare difficile inquadrare correttamente una patologia infettiva, è evidente che il clinico cerca di usare molecole a spettro quanto più possibile ampio. Partendo da questa considerazione si può dire che probabilmente il voriconazolo appare ad oggi ancora più performante e maneggevole dell’amfotericina, seppure in presenza di ormai ben note e gestibili interazioni farmacologiche. Giocano inoltre a suo favore la possibilità di essere somministrato nelle prime fasi per via endovenosa e poi per bocca, oltre alla già citata imminente scadenza del brevetto.

 

TOSCANA MEDICA - Quali conseguenza potrebbe comportare la perdita della copertura brevettuale del voriconazolo?

Roberto BanfiBANFI - Il voriconazolo è un farmaco di cui non è possibile fare a meno: se possiamo pagarlo meno penso che sia un fatto estremamente positivo sia per i malati che per gli amministratori che si occupano di politica sanitaria.

 


TOSCANA MEDICA - Cosa pensano i clinici di questo aspetto farmacoeconomico?

Francesco MenichettiMENICHETTI - Noi non possiamo che essere interessati alla questione e speriamo che chi di dovere si attivi subito dopo la scadenza del brevetto per contrattare con i produttori la maggior riduzione possibile dei costi. Il prezzo del voriconazolo verosimilmente diventerà molto interessante, considerando anche che i suoi due principali competitors (posaconazolo ed isavuconazolo) sono ancora coperti dal brevetto. Tra l’altro il voriconazolo per via endovenosa si presenta con una nuova confezione che contiene tutto il necessario per la sua preparazione, con evidente risparmio di tempo da parte di chi deve provvedere alla somministrazione.

 

TOSCANA MEDICA - Dottor Torrico, in linea generale una nuova presentazione in commercio, magari con apposito kit di preparazione come adesso ricordato, può avere conseguenze sul piano degli acquisti nel passaggio dal prodotto branded a quello generico?

Paolo TorricoTORRICO - In Toscana ormai da diversi anni disponiamo di strumenti gestionali, ad esempio il sistema dinamico di acquisizione che, nell’ottica stringente del contenimento dei costi, ci permettono di mettere tempestivamente in concorrenza il farmaco branded con il generico al termine della copertura brevettuale.
Non possiamo tuttavia dimenticare che il mercato del farmaco è largamente regolamentato e che lo stesso sistema sanitario pubblico è soggetto all’applicazione di un corpo normativo assai complesso e articolato e ciò in alcuni casi può rendere meno fluide le procedure di acquisto di un prodotto, così come l’introduzione di beni o servizi innovativi.
La questione fondamentale quando si devono fare delle scelte tra farmaci della stessa classe non dovrebbe essere rappresentata tanto dalla valutazione di una nuova modalità di confezionamento, quanto piuttosto dalla capacità di valutare con criteri oggettivi e misurabili le caratteristiche di ogni prodotto ed il suo rapporto costo/beneficio, raccogliendo la sfida che anche il nuovo Codice degli appalti, in vigore dallo scorso aprile, pone a tutte le stazioni appaltanti, cioè quello di sviluppare modelli più oggettivi di valutazione della qualità dei prodotti.
In un periodo storico in cui, a fronte di un aumento costante della domanda di prestazioni sanitarie, le risorse disponibili non possono di fatto crescere, i benefici economici che si ricavano, ad esempio, dall’impiego di un generico al posto del branded, non debbono essere considerate semplicemente in un‘ottica di risparmio, bensì quali preziose opportunità di reinvestimento in innovazione e nuove tecnologie, nell’ottica della sostenibilità e della qualità del sistema.

Roberto BanfiBANFI - Abbiamo detto che il voriconazolo per via endovenosa viene fornito con un apposito kit che velocizza il lavoro di chi deve preparare la soluzione e somministrarla ai pazienti riducendo anche i rischi legati a queste manovre. Questo kit ha certamente un costo che magari potrebbe essere giustificato in Reparti dove si preparano molte dosi di questo farmaco, come le Ematologie e le Rianimazioni, molto meno in quelle strutture dove il suo impiego è saltuario o molto limitato. Non credo che il kit possa comunque rappresentare un criterio di esclusività.

 

Claudio MarinaiMARINAI - Fino a poco tempo fa per l’acquisto dei farmaci si cercava sempre il prezzo più basso, partendo dalla considerazione che la qualità dei prodotti fosse comunque garantita dalle autorizzazioni del Ministero della Salute e delle varie autorità regolatorie.
Oggi anche nel settore dei farmaci la concorrenza sta diventando sempre più accanita ed il mercato sta cambiando nel senso che si sta progressivamente passando dall’acquisizione di un prodotto a quella di un vero e proprio servizio che garantisca efficacia di cura e riduzione del rischio.
Un esempio di questo nuovo corso è rappresentato dalla recente gara per l’acquisto dell’ormone della crescita che ha preso in considerazione oltre agli aspetti qualitativi legati alle caratteristiche dei dispositivi di somministrazione anche altri elementi destinati al paziente, quale la fornitura gratuita da parte del fornitore del materiale di consumo, un servizio di reperibilità telefonica per la famiglia ed un’assistenza infermieristica domiciliare.
Questo modalità di acquisizione di un farmaco potrebbe essere applicata anche al caso del voriconazolo, il cui impiego è prevalentemente ospedaliero. Si tratta ovviamente di trovare le giuste forme di valutazione e la qualità aggiunta rispetto al solo prodotto, elemento che verosimilmente verrà fornito anche dai produttori del generico.

Francesco MenichettiMENICHETTI - Se è vero che anche in campo terapeutico un’innovazione è veramente tale se è economicamente sostenibile, non si può tuttavia ignorare il fatto che fare innovazione costa tantissimo e che pertanto le aziende che investono in questo settore devono necessariamente trovare riscontro nella resa del mercato. Appare pertanto sempre più necessaria una stretta e partecipata collaborazione tra i diversi soggetti interessati a simili questioni, medici, aziende ed amministratori, per trovare punti di contatto e dialogo che permettano davvero di continuare a fare innovazione con reciproca soddisfazione di tutti.

 

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