L’artrite reumatoide precoce ed aggressiva

 

Mauro Galeazzi, Professore Ordinario di Reumatologia dell’Università di Siena

Arrigo Lombardi, Medico di Medicina Generale, Firenze

Claudio Marinai, Direttore del Servizio Health Technology Assessment di ESTAR

Marco Matucci Cerinic, Ordinario di Reumatologia dell’Università di Firenze

Francesco Saverio Mennini, Research Director EEHTA e Professore di Economia Sanitaria dell’Università Tor Vergata di Roma

Marta Mosca, Associato di Reumatologia dell’Università di Pisa

TOSCANA MEDICA - L’argomento di questa riunione di esperti è l’artrite reumatoide precoce ed aggressiva, situazione di notevole gravità per la quale però sono in arrivo delle importanti novità terapeutiche. L’artrite reumatoide (AR) è una malattia ormai da tempo ben codificata fra le immunopatologie: iniziamo pertanto la discussione illustrando le novità più significative relative alla sua eziopatogenesi.

Mauro Galeazzi

GALEAZZI - La novità più importante è senza dubbio l’approccio epigenetico alle malattie reumatiche, al pari di quanto oggi avviene, ad esempio, anche nel campo della patologia tumorale.
Anche se nel nostro settore le ricerche sono ancora agli inizi, è stato tuttavia possibile identificare dei cosiddetti microRNA in grado di condizionare l’espressione genica in parte responsabile della manifestazione clinica della malattia. Questi studi hanno ulteriormente dimostrato l’importanza dei meccanismi genetici nelle affezioni reumatologiche, insieme a fattori ambientali quali il fumo, ad oggi considerato pesantemente implicato nella comparsa proprio dell’AR in alcune classi di soggetti. Infatti i portatori del gene HLA DRB1, ad esempio, sono altamente predisposti a sviluppare la malattia in presenza della stimolazione cronica della mucosa bronchiale causata dal fumo di sigaretta.
È necessario comunque precisare che l’AR non è una malattia genetica, ereditaria in senso stretto ma una condizione con una predisposizione genetica legata alla presenza di alcuni geni tra i quali i più importanti sono quelli del sistema HLA. A questi se ne associano altri quali il già citato DBR 1 ed il PAD 14. In particolare quest’ ultimo gene appare direttamente coinvolto, insieme all’azione infiammatoria cronica del fumo di sigaretta, nella citrullinazione delle proteine a livello degli alveoli bronchiali che conduce alla comparsa di anticorpi patogeni coinvolti nella genesi di molte malattie reumatologiche. La citrullinazione delle proteine degli alveoli bronchiali è una modificazione epigenetica di queste strutture.

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Marta MoscaMOSCA - In aggiunta al fumo, ci sono altri fattori ambientali che potrebbero avere un ruolo nella patogenesi e nella progressione della malattia come la malattia parodontale e l’effetto del microbioma.. Dati molto preliminari, infatti, suggeriscono che una disbiosi gastrointestinale possa avere un ruolo essenziale nello sviluppo dell’AR, soprattutto nelle fasi precoci.

TOSCANA MEDICA - Affrontiamo adesso la questione dell’AR precoce ed aggressiva, in termini di manifestazione clinica, epidemiologia, costi umani e sociali.

Marco Matucci CernicMATUCCI - L’AR si definisce precoce quando si arriva alla diagnosi di certezza entro un periodo di tempo compreso tra i 3 ed i 6 mesi dalle prime manifestazioni cliniche, fattore di grande importanza perché è proprio nelle fasi iniziali della malattia che si possono mettere in pratica interventi di cura di notevole efficacia nel rallentare il progredire della malattia. In questo lasso di tempo di fronte ad un sospetto clinico si devono ricercare marcatori specifici come il Fattore Reumatoide e gli anticorpi anticitrullina la cui presenza/assenza condiziona forme di malattia ad evoluzione completamente differente.

Figura


Marco Matucci CernicMATUCCI - Tipicamente la forma precoce ed aggressiva di AR si caratterizza per un’evoluzione molto rapida, in particolare per quanto riguarda le forme con positività per il Fattore Reumatoide e gli anticorpi anticitrullina. Clinicamente si assiste alla comparsa di un fenomeno flogistico importante a livello di una o più articolazioni che rapidamente ne distrugge le componenti cartilaginee ed in seguito anche ossee, arrivando nel giro generalmente di un paio di anni alla completa abolizione della funzionalità del distretto colpito.
All’interessamento articolare in queste forme gravi di malattia si associano poi il coinvolgimento polmonare (soprattutto dell’interstizio) e fenomeni vasculitici diffusi ben evidenti soprattutto a livello cutaneo.

 

Marta MoscaMOSCA - I sintomi legati alla infiammazione attiva prima e alle deformità articolari che conseguono al danno e alla distruzione articolare successivamente, causano nel paziente disabilità motorie con riduzione dell’indipendenza, limitazione allo svolgimento di molte attività del vivere quotidiano, peggioramento della qualità di vita e conseguente disagio psicologico. La riduzione dell’indipendenza causa anche riduzione delle capacità lavorative, assenteismo, fino ad arrivare all’abbandono anticipato del lavoro.
Alla luce di queste osservazioni emerge l’importanza di diagnosticare la AR quanto prima possibile in modo da trattare precocemente i pazienti, in particolare quielli con una malattia aggressiva.
Molti studi, infatti, hanno mostrato che la terapia precoce, soprattutto in presenza di una malattia con fattori prognostici negativi, aumenta la probabilità di risposta e il controllo della malattia, con riduzione dello sviluppo di danno articolare.

 

Arrigo LombardiLOMBARDI - Il decorso dell’AR può certamente essere migliorato dalla corretta e quanto più precoce possibile impostazione di un piano di cura adeguato. Questo significa che la diagnosi deve essere raggiunta il prima possibile ed in questo campo molta importanza può avere l’intervento della medicina generale. In particolare i medici di famiglia devono sapere riconoscere ed interpretare correttamente i segni iniziali della malattia quali il numero e l’eventuale simmetria delle articolazioni interessate, la rigidità mattutina, la presenza o meno del Fattore Reumatoide e degli altri marcatori specifici. La terapia dell’AR evidentemente compete poi allo specialista di riferimento.
Il contributo della medicina generale al raggiungimento di una diagnosi il più precoce possibile richiede tuttavia che i giovani colleghi vengano opportunamente formati su queste tematiche, cosa che in Toscana si realizza all’interno dello specifico Corso di formazione.

 

francesco MenniniMENNINI - I dati epidemiologici italiani più recenti si riferiscono al 2015 e ci dicono che il 18.2% dei pazienti con AR ha ricevuto la corretta diagnosi entro un anno dalla presentazione della sintomatologia (forme “early”) contro l’80% che invece ha dovuto attendere un periodo di tempo maggiore dei dodici mesi (forme “late”). Il 19% dei pazienti “early”, circa 4.400 soggetti, ha presentato una forma di malattia precoce ed aggressiva.
I pazienti italiani sono stati inoltre suddivisi in due classi a seconda della terapia ricevuta, se con farmaci biologici (circa il 30%) oppure con i cosiddetti farmaci DMARs, “Disease Modifying Antirheumatic Drugs” (70%). Un’ulteriore classificazione ha infine riguardato i differenti quadri di gravità della malattia.
I dati ottenuti permettono di quantificare i costi della malattia, diretti, indiretti (come ad esempio, la perdita di produttività e gli oneri a carico del sistema previdenziale) oltre ai cosiddetti costi diretti non sanitari, quelli cioè sostenuti dai cittadini che devono pagare di tasca propria tutta una serie di servizi e prestazioni.

 

Mauro GaleazziGALEAZZI - La prevalenza dell’AR in Italia si aggira tra lo 0.5 e l’1% della popolazione per un totale di circa 300.000 soggetti colpiti, classificati secondo una scala che prevede quattro gradi di gravità crescente. La maggior parte dei pazienti viene compresa in classe 2 ed ancora presenta un certo grado di autonomia, il 27% rientra in classe 3 ed il 4% in classe 4, cioè con disabilità completa.
I costi diretti ed indiretti, secondo dati del 2011, in Italia hanno raggiunto 3 miliardi e 388 milioni di Euro ed a mio parere è molto importante sottolineare che solo il 21% di quelli diretti è stato determinato da spese propriamente sanitarie.
Quest’ultimo dato conferma il fatto che nel nostro Paese la percentuale dei malati che ricevono al momento giusto farmaci biologici (efficaci ma costosi) è ancora troppo bassa, circa l’8%, contro le medie europea e statunitense rispettivamente del 12 e del 20%.
Cercare di risparmiare prevalentemente sui farmaci (come sono per lo più propensi a fare i nostri amministratori) nel lungo termine non appare pertanto una scelta economicamente oculata.

 

TOSCANA MEDICA - Abbiamo sentito in precedenza quanto sia importante la collaborazione della medicina generale e degli specialisti nella gestione complessiva dei malati con AR. Esiste in Toscana un Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale (PDTA) specifico per questa condizione?

 

Marco Matucci CernicMATUCCI - Ad oggi esiste un PDTA nazionale per l’AR e niente di simile a livello toscano. Nella nostra Regione, fatto salvo il rapporto strettissimo che deve esistere tra la medicina generale ed i Centri di riferimento, la situazione della Reumatologia è caratterizzata, purtroppo, dalla mancanza assoluta di strutture di primo livello, ad eccezione di alcune sporadiche esperienze a Siena e Volterra. Altre Regioni, in particolare il Veneto e la Sicilia, hanno invece organizzato delle efficienti reti periferiche che supportano l’attività del medico di base in questo settore dell’assistenza.

 

Arrigo LombardiLOMBARDI - In Toscana oggi noi abbiamo un divario troppo profondo tra la medicina generale ed i Centri di riferimento di terzo livello, in assenza di una rete regionale veramente efficiente. La diagnosi di AR ed il suo corretto inquadramento nosologico sono oggettivamente difficili e la formazione specifica dei medici di medicina generale deve per forza essere mirata anche verso queste tematiche.
I medici di famiglia dovrebbero poi potere disporre di un accesso veloce e codificato allo specialista reumatologo, in un sorta di secondo livello assistenziale, senza inviare indiscriminatamente tutti i pazienti ad ingolfare i Centri di riferimento che invece dovrebbero dedicarsi principalmente alla gestione dei casi di maggiore complessità.
Oggi però, se il medico di famiglia intercetta una situazione relativamente certa di AR, non riesce a stabilire il contatto con lo specialista in tempi ragionevolmente accettabili.

 

Mauro GaleazziGALEAZZI - Concordo pienamente con il dottor Lombardi ed anche io voglio sottolineare il problema della mancanza di un numero sufficiente di reumatologi a livello territoriale che potrebbero costituire il cosiddetto secondo livello ricordato in precedenza.
Tornando alla questione dei PDTA voglio ricordare che già nel 2002 i reumatologi della Toscana presentarono alla Regione un progetto che oggi si sarebbe chiamato senza dubbio appunto PDTA. In quel documento, per l’epoca all’avanguardia ed addirittura premiato con riconoscimenti internazionali, avevamo già previsto praticamente tutto quanto emerso dalla nostra attuale discussione, come ad esempio la codifica della collaborazione tra medicina di base e specialistica e l’individuazione dei caratteri diagnostici essenziali ad uso dei medici di base. Di questa esperienza oggi purtroppo non è rimasto molto, ad eccezione di episodiche esperienze sparse sul territorio.
Attualmente stiamo lavorando per differenziare l’accesso agli ambulatori di reumatologia in base alla patologia, dal momento che la gestione dei malati con lupus è completamente diversa da quella dei soggetti colpiti da AR o sclerodermia.

 

TOSCANA MEDICA - Parliamo di terapia dell’AR: quale è lo stato dell’arte?

 

Marta MoscaMOSCA - Le linee guida delle principali società scientifiche, sottolineano la necessità di iniziare quanto prima una terapia di fondo utilizzando i DMARDs. Questi possono essere distinti in farmaci sintetici o tradizionali e farmaci biologici.
Se necessario vengono utilizzati, insieme ai DMARDs, farmaci sintomatici, come i cortisonici a basso dosaggio e farmaci anti infiammatori non steroidei (FANS).
Il DMARD più usato e più efficace nell’AR è il methotrexate, che è utilizzato in monoterapia, oppure insieme agli DMARDs biologici.

 

Mauro GaleazziGALEAZZI - Seppure la strada da percorrere sia ancora tanta, anche nel campo della terapia dell’AR si sta oggi cercando di arrivare alla personalizzazione delle cure sulla base delle esigenze di ogni singolo paziente, al pari di quanto sta accadendo in molti altri settori della Medicina.
In linea generale prima di proporre al paziente una qualsiasi terapia è necessario identificare con esattezza la gravità della sua situazione clinica e, per quanto possibile, il grado di attività della malattia. Per ottenere queste informazioni si può ricorrere ad apposite scale come il DAS 28 (Disease Activity Score) oppure agli accertamenti clinimetrici da riportare da parte del paziente in appositi questionari di autovalutazione.
In pratica, ad esempio, un DAS 28 superiore a 4, una veloce compromissione di un numero elevato di articolazioni, la già citata presenza di specifici marcatori biologici depongono per una situazione clinica di notevole impegno. La RMN con mezzo di contrasto aiuta a chiarire ulteriormente la situazione identificando le erosioni ossee anche di piccole dimensioni, l’edema dell’osso e l’impregnazione da parte della membrana sinoviale.
Reperti simili in un soggetto con DAS 28 superiore a 4 richiedono senza dubbio la somministrazione di un DMAR ad azione immunosoppressiva come ad esempio il methotrexate a dosaggio adeguato. In caso di insuccesso, di comparsa di importanti effetti collaterali, di scarsa aderenza alla terapia da parte del paziente si può associare un altro DMAR oppure, più correttamente ricorrere all’associazione methotrexate/farmaco biologico.

 

Marco Matucci CernicMATUCCI - Ad integrazione dei quanto detto adesso dal prof. Galeazzi, ricordo che nella fase di inquadramento iniziale di una AR già diagnostica o del suo stato di attività si ricorre anche all’esecuzione di normali esami ematici come il dosaggio della VES e della PCR ed all’ecografia articolare, metodica particolarmente utile durante il follow - up dei pazienti.

 

TOSCANA MEDICA - Quali sono gli attuali schemi di cura per le forme di AR precoci ed aggressive?

 

Marco Matucci Cernic

MATUCCI - I dati EBM oggi disponibili dimostrano chiaramente che l’associazione methotrexate/biologici riesce in un numero davvero significativo di casi a bloccare l’evoluzione della malattia.
I biologici sono essenzialmente di due classi, gli anti-TNF, anti CD20, anti IL-6, e gli anti-CTLA4 adesso utilizzati anche nella terapia della AR precoce. Si tratta di terapie senza dubbio costose che però riescono a garantire ai malati una qualità della vita tale, ad esempio, da potere continuare la propria attività lavorativa.

 

TOSCANA MEDICA - Dottor Marinai, di fronte a qualsiasi terapia farmacologica è necessario valutare in senso complessivo la questione dei costi, anche a medio e lungo termine, senza fermarsi soltanto al carico economico rappresentato dall’acquisto dei farmaci.

 

Claudio MarinaiMARINAI - Assolutamente sì ed anche per quanto riguarda l’AR è necessario garantire ai malati le migliori possibilità di cura al fine di contenere i danni di una patologia così invalidante. Quello che è importante è ottimizzare quanto più possibile le risorse al momento disponibili.

 

Mauro GaleazziGALEAZZI - La valutazione dei costi per la cura dell’AR, al pari di tantissime altre malattie, non va considerata nei conti da chiudere a fine anno, ma proiettata almeno nei 4 - 5 anni a venire. I biologici costano, è vero, però da quando li usiamo, ad esempio, i ricoveri in ospedale di malati con AR sono praticamente azzerati così come il ricorso alla chirurgia ortopedica: gli amministratori non possono ignorare queste evidenze.

 

Marco Matucci CernicMATUCCI - Io penso che, in linea generale, dovrebbe essere migliorato il rapporto tra i clinici e gli amministratori che si occupano degli acquisti di farmaci e dispositivi, per creare un flusso continuo di osservazione e feedback che realmente riesca a garantire l’appropriatezza delle scelte.
Recentemente, ad esempio, sono stati pubblicati i dati relativi al biosimilare di infliximab e questo ci ha permesso di applicare questa nuova formulazione nei pazienti naive secondo quanto richiesto dalla Regione.
Dovrebbero infatti essere i clinici che, sulla base delle evidenze scientifiche più aggiornate, forniscono gli elementi tecnici ai decisori su cosa ed in che quantità comprare.

 

Marta MoscaMOSCA - Un aspetto importante, che potrebbe comportare un controllo della spesa, potrebbe essere la personalizzazione della terapia basata sulle caratteristiche cliniche e i marcatori di malattia. Infatti è noto dalla letteratura che i cambiamenti di terapia sia nell’ambito della stessa categoria (anti-TNF) che verso un diverso meccanismo di azione, hanno dei costi elevati. La identificazione di sottogruppi di pazienti con maggiore probabilità di rispondere ad un farmaco piuttosto che un altro, ha, in tale contesto una grande importanza.
Per esempio tra i farmaci biologici Abatacept, che agisce sulla co-stimolazione dei linfociti T, riduce la produzione di anticorpi da parte dei linfociti B (quindi anche di ACPA e FR) dipendente da linfociti T. Al contrario non ci sono dati che mostrino un effetto degli anti-TNF sul titolo degli ACPA e il Tocilizumab non mostra differenze fra pazienti positivi e negativi per il FR. Rituximab ha effetto maggiore su pazienti positivi per FR e ACPA, ma non è utilizzabile in Italia come primo DMARD biologico.
Ci sono molte evidenze che Abatacept sia efficace in modo particolare nei pazienti con positività anticorpale e caratteristiche di aggressività. Pertanto potrebbe essere considerato come una importante opzione terapeutica in questo particolare sottogruppo di pazienti


Claudio MarinaiMARINAI - Oggi notiamo che ognuno tende a lavorare all’interno del proprio settore, senza confrontarsi più di tanto con chi invece dovrebbe condividere scelte e comportamenti.
Nel campo dell’AR in questo periodo si stanno verificando alcune evenienze che a mio parere dovrebbero essere gestite in maniera adeguata.
Da un lato il prossimo arrivo sul mercato di farmaci innovativi e dall’altro la perdita della copertura brevettuale di farmaci che ad oggi assicurano la copertura di circa il 60% di questo specifico settore.
In questo scenario i clinici devono agire con grande prudenza, evitando ad esempio di cambiare a tutti i costi un farmaco in un soggetto che ben lo tollera e nel quale ottiene il risultato sperato. Lo switch verso molecole equivalenti può invece essere indicato in quelle situazioni nelle quali il decorso della malattia richieda un cambio continuo di farmaci ed un frequente aggiustamento dei dosaggi.
Riporto alcuni dati relativi alla situazione toscana (primo quadrimestre 2016) per quanto riguarda il solo biosimilare di infliximab, visto che quello di etanercept ancora non è disponibile: 3 a 1 verso 
l’originator nell’Area Vasta Centro contro 1 a 3 nelle altre due Aree Vaste regionali. Un differenza così marcata a mio parere necessita di approfondimenti di carattere tecnico, soprattutto perché a breve perderà il brevetto proprio etanercept che ad oggi copre circa il 40 - 45% del mercato dei farmaci biologici.
La comunicazione e la discussione tra tutti i professionisti interessati alla questione diventano adesso veramente indispensabili.

 

francesco MenniniMENNINI - Vorrei, a questo proposito, sottolineare un aspetto che non può essere sottovalutato in alcun processo di programmazione sanitaria e nei momenti di discussione e confronto tra clinici e decisori, quello della qualità della vita dei pazienti e del conseguente peso economico complessivo del loro stato di malattia.
Proprio in questa ottica qualche anno fa era stato elaborato un programma a livello europeo che si chiamava “Fit for Work” e che sulla base dell’analisi di indicatori, quali ad esempio l’HAQ (“Health Assessment Questionnaire”), mirava a quantificare l’impatto enormemente negativo in termini economici causato dall’AR.
I dati provenienti da questa indagine europea, alla quale abbiamo partecipato come centro di ricerca, hanno inequivocabilmente confermato la relazione positiva esistente tra la maggiore efficacia ed il precoce inizio dei trattamenti e la riduzione complessiva dei costi (diretti ed indiretti) legati alla malattia.
Per tradurre in pratica questi concetti abbiamo calcolato, ad esempio, che se tutti i pazienti italiani con AR con più alto titolo ACPA, quindi con relativamente scadente qualità di vita, ricevessero terapie con i farmaci biologici di maggiore efficacia si potrebbero risparmiare da 1 a 3 milioni di Euro all’anno. Se questo schema di cura venisse applicato a tutti i malati con AR si potrebbero generare risparmi di ben altra entità.
Simili approcci però richiedono, come ricordato in precedenza, che si inizi davvero a ragionare in un’ottica di corretta programmazione sanitaria, 4-5 anni e non solo nei confini dell’anno solare in corso. Non bisogna dimenticare, infatti, che la maggior parte dei costi dell’AR ricadono sulla spesa pubblica sotto forma di enorme impegno previdenziale.
Programmare gli interventi economici in Sanità significa pertanto, come insegna il caso dell’AR, utilizzare il biosimilare quando possibile, scegliere fin da subito il biologico a maggiore efficacia per quel determinato paziente e pensare sempre e comunque in una logica di medio e lungo termine.

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Claudio MarinaiMARINAI - Senza dubbio i dati di farmacoeconomia sono indispensabili per pianificare qualsiasi intervento di programmazione sanitaria e per indirizzare i comportamenti e le scelte dei clinici. In questo senso mi sembra interessante ricordare che dopo la perdita della copertura brevettuale di infliximab il suo impiego complessivo (come originator e biosimilare) nella nostra Regione è rimasto sostanzialmente invariato, a dimostrazione di una scelta sostanzialmente condivisa da parte dei clinici.
Anche il biosimilare di etanercept potrebbe ovviamente essere di grande aiuto per i budget delle Aziende.

 

francesco MenniniMENNINI - A parità di efficacia il ricorso al biosimilare rappresenta senza dubbio un’opportunità sia per i suoi produttori che per quelli del branded, visto che in questo modo si recuperano risorse che possono essere utilmente reinvestite nell’innovazione (branded).

 

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Si informano i lettori di Toscana Medica che sarà di prossima pubblicazione un forum dal titolo “LA FRAGILITA’ OSSEA: UN PROBLEMA CHE POSSIAMO AFFRONTARE MEGLIO”. Si ringrazia la

lilly

per il proprio contributo non condizionante.

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