Adenocarcinoma polmonare: nuove strategie terapeutiche

ROMANO DANESI, Ordinario di Farmacologia, Università di Pisa.

FABIO LENA, Direttore del Dipartimento del Farmaco della Asl Toscana Sud-Est.

FRANCESCA MAZZONI, Dirigente medico oncologo della AOU Careggi, Firenze.

MAURO UCCI, Medico di medicina generale a Firenze.

ENRICO VASILE, Dirigente medico oncologo della AOU Pisana.

a cura di Simone Pancani


✔ TOSCANA MEDICA - Inquadriamo l’adenocarcinoma polmonare all’interno del panorama generale della malattia neoplastica, soprattutto in relazione alle eventuali novità riguardanti la sua eziopatogenesi.

Francesca MazzoniMAZZONI - Dobbiamo ricordare prima di tutto che si tratta della principale causa di morte per tumore negli uomini e la terza causa nelle donne. In Italia nel 2016 ci sono state più di 40.000 nuove diagnosi, in particolare nella popolazione maschile, con un’incidenza di circa 70 casi ogni 100.000 abitanti negli uomini, lievemente inferiore nel sesso femminile.
Il 70% di queste neoplasie è direttamente correlato al fumo di sigaretta, circa l’80% sono forme non a piccole cellule e, purtroppo, ancora il 70% viene diagnosticato in stato localmente avanzato o metastatico con conseguente prognosi infausta a breve tempo; sino a qualche anno fa la sopravvivenza mediana in questi stadi di malattia era di 10-12 mesi, oggi è sensibilmente migliorata grazie all’introduzione di nuove strategie terapeutiche.
A questo proposito, oggi sappiamo che nel 15 -20% degli adenocarcinomi del polmone sono presenti delle mutazioni genetiche (ad esempio a carico dei geni EGRF e ALK) che rendono il tumore sensibile a terapie a bersaglio molecolare che permettono di evitare la chemioterapia tradizionale e di garantire sopravvivenze fino a 4-5 anni con una qualità di vita assolutamente accettabile.
Purtroppo per la maggioranza dei pazienti che non presentano queste mutazioni genetiche le opzioni terapeutiche tradizionali rimangono ancora oggi deludenti.

Enrico VasileVASILE - Riguardo l’incidenza dell’adenocarcinoma polmonare, mi preme segnalare come l’andamento nel tempo sia diverso nei due sessi con una rapida crescita negli ultimi anni del numero dei nuovi casi all’anno nel sesso femminile e invece una lieve riduzione nel sesso maschile e questo correla con l’andamento dell’abitudine al fumo.
A supporto del rapporto tra fumo di sigaretta e tumore del polmone è anche l’evidenza che il tipo di tumore polmonare “adenocarcinoma” è oggi nettamente prevalente rispetto all’altro tipo principale che è il carcinoma squamoso, contrariamente a quanto accadeva alcuni decenni fa.
Questa inversione di rapporto tra le due forme è legata verosimilmente al cambiamento del tipo di sigarette e all’introduzione del filtro nelle stesse.

✔ TOSCANA MEDICA - Quali sono i costi della terapia farmacologica della neoplasia polmonare?

Fabio LenaLENA - I costi sono ovviamente aumentati in maniera significativa con la comparsa delle nuove opzioni di cura che, come abbiamo sentito, riescono peraltro anche a garantire, rispetto al passato, una buona qualità di vita ai pazienti. Per fornire qualche cifra, possiamo dire che la chemioterapia tradizionale, da una spesa iniziale annua per paziente di qualche migliaio di euro, grazie all’impiego dei generici adesso ne “costa” poche centinaia.
Per quanto riguarda i nuovi farmaci al momento disponibili, nonostante tutti gli accordi negoziali tra le Agenzie regolatorie e le industrie produttrici, i costi si aggirano tra i 20 e i 30.000 mila euro annui a paziente. Ancora di difficile quantificazione appaiono le spese legate all’approccio immunoterapeutico ai tumori.

✔ TOSCANA MEDICA - Come è possibile raggiungere una diagnosi di neoplasia polmonare il più precocemente possibile?

Francesca MazzoniMAZZONI - Purtroppo per quanto riguarda il tumore del polmone, nonostante numerosi studi a livello mondiale sui soggetti a rischio, il raggiungimento di una diagnosi precoce non sempre è possibile. Prevalenza e mortalità giustificherebbero l’assoluta necessità di idonei programmi di screening del tumore del polmone in fase precoce asintomatica nella popolazione considerata ad alto rischio.
Gli esami diagnostici di semplice esecuzione, quali la radiografia del torace e l’esame citologico dell’espettorato, se utilizzati con finalità di screen-ing hanno dimostrato una scarsa sensibilità e non sono stati in grado di ridurre significativamente la mortalità. Studi clinici condotti in pazienti ad alto rischio (età superiore a 50 anni e forti fumatori) hanno prodotto risultati promettenti nell’individuazione di piccole neoplasie polmonari in pazienti asintomatici con l’utilizzo della TC spirale del torace. Tali indagini di screening hanno condotto ad un maggior numero di pazienti operati in stadio precoce, senza però definire al momento se ciò possa tradursi in un beneficio in termini di riduzione della mortalità. Dunque le metodiche di screening non si sono dimostrate particolarmente utili in questo senso, al contrario di quanto avviene per le neoplasie della mammella, del colon e della cervice uterina. Inoltre le metodiche di screening sono ancora oggi molto costose e purtroppo gravate da un alto numero di falsi negativi e falsi positivi.
La prevenzione sicuramente più importante è quella primaria e per ridurre la prevalenza delle neoplasie polmonari l’attività più utile sarebbe realizzare delle campagne veramente efficaci di riduzione del principale fattore di rischio del cancro del polmone, il fumo di sigaretta, soprattutto nella popolazione giovane.

Enrico VasileVASILE - L’eliminazione del fumo di sigaretta consentirebbe soprattutto una riduzione del numero dei nuovi casi di malattia ma, come sottolineato dalla Dr.ssa Mazzoni, l’intervento deve essere precoce in quanto l’intervallo tra l’esposizione al fumo e lo sviluppo di questa malattia è molto lungo, mediamente di alcuni decenni.

 

 

Figura 1 2

 

 
Romano DanesiDANESI - Parlando di tecniche di diagnosi precoce mini-invasive per l’identificazione dei bersagli farmacologici e delle loro mutazioni associate a resistenza (esempio EGFR T790M), rammento la diffusione delle tecniche di analisi molecolare degli acidi nucleici circolanti che stanno fornendo un utile supporto alle decisioni cliniche sulla scelta tra i molti farmaci inibitori di EGFR e ALK adesso disponibili.

✔ TOSCANA MEDICA - Una volta formulata la diagnosi, quale è lo stato dell’arte della terapia di queste forme tumorali?

Francesca MazzoniMAZZONI - La prima distinzione da fare è valutare se dobbiamo trattare un soggetto non fumatore oppure uno con l’abitudine al fumo. Nel primo caso è più frequente trovarsi di fronte a soggetti con mutazioni del gene EGFR o il riarrangiamento del gene ALK per i quali sono oggi disponibili farmaci target specifici per via orale molto efficaci con percentuali di risposte obiettive del 60-80% e sopravvivenza mediana di 2-3 anni per inibitori di EGFR e 3-4 anni per inibitori di ALK.
Nel caso dei fumatori la questione è molto diversa, sostanzialmente perché non abbiamo ancora la possibilità di personalizzare la terapia, al contrario di quanto detto per la classe precedente di malati, per cui lo strumento principale di cura rimane ancora oggi la chemioterapia basata per lo più sui derivati del platino ai quali eventualmente associare un antiangiogenico. I risultati rimangono comunque poco soddisfacenti con sopravvivenze di 12-14 mesi nei casi migliori.

✔ TOSCANA MEDICA - Dottor Ucci, come si pone la medicina generale di fronte a questo tipo di patologia?

Mauro UcciUCCI - Lo sforzo più grande che viene messo in pratica dai medici di famiglia non è solo il raggiungimento della diagnosi precoce quanto piuttosto cercare di far cambiare davvero gli stili di vita, in particolare abolendo il fumo di sigaretta.
Anche noi siamo inoltre preoccupati, come diceva la collega in precedenza, della questione dei falsi positivi legati per esempio alla sempre più agevole esecuzione delle metodiche TAC, un po’ come accade con il ricorso indiscriminato al dosaggio del PSA per la neoplasia prostatica, di per sé certamente non “pericoloso” però associato ad una frequenza notevolissima di false positività e per questo sconsigliato come esame di screening.

Fabio LenaLENA - Vorrei ricordare che proprio per quanto riguarda il fumo di sigaretta si trova oggi un numero sempre maggiore di donne fumatrici che si stanno in pratica avvicinando pericolosamente agli uomini, senza purtroppo nessun segnale di inversione di tendenza da parte di entrambe le classi di soggetti. La battaglia su questo versante mi sembra sia oggi appannaggio solamente dei medici di famiglia e dei Centri contro il fumo, lasciati soli senza un supporto mediatico incisivo e ripetuto, come invece succedeva solo fino a pochi anni fa.

Francesca MazzoniMAZZONI - Concordo con il dottor Ucci e vorrei sottolineare il paradosso di molte persone che pur colpite dal tumore al polmone continuano a fumare!

 

✔ TOSCANA MEDICA - Se fosse possibile inviare un messaggio ai decisori della cosa pubblica chiedereste realmente maggiori investimenti per le campagne antifumo a fronte di una migliore sostenibilità dell’intero sistema sanitario?

Francesca MazzoniMAZZONI - Assolutamente sì, l’investimento sicuramente più efficace è quello sulla prevenzione primaria!

 

 

✔ TOSCANA MEDICA - Oltre al fumo di sigaretta, quale ruolo hanno nella patogenesi di questa neoplasia gli altri inquinanti ambientali quali ad esempio le famigerate e tristemente note PM 10?

Francesca MazzoniMAZZONI - Seppure in assenza di dati ancora incontrovertibilmente certi, è altamente probabile che l’inquinamento atmosferico sia un fattore di rischio importante nell’eziogenesi del tumore al polmone. Ad oggi l’unico inquinante ambientale dimostrato cancerogeno è l’asbesto, causa principale del mesotelioma pleurico.

 

✔ TOSCANA MEDICA - Esiste oggi una nuova opzione di cura, nintedanib. Di cosa si tratta?

Romano DanesiDANESI - Il nintedanib è un inibitore di protein-chinasi cellulari appartenenti alla famiglia dei recettori del Vascular Endothelial Growth Factor (VEGFR-1, 2 e 3), del Fibroblast Growth Factor (FGFR-1, 2 e 3), e del platelet derived growth factor (PDGFR-α e β). Il nintedanib è inoltre attivo contro le protein-chinasi RET, FLT3 e Src. Come conseguenza di questi effetti cellulari, il nintedanib inibisce lo “sprouting” di nuovi vasi sanguigni, la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali, ed ha anche effetti inibitori diretti sulle cellule tumorali, essendo esse stesse stimolate a proliferare da chinasi cellulari.
Da un punto di vista farmacometabolico, il nintedanib viene assorbito dopo somministrazione orale con biodisponibilità del 5% e metabolizzato a livello epatico con escrezione epatica prevalente; per questo motivo il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con riduzione significativa della funzionalità epatica, mentre variazioni di funzionalità renale non hanno conseguenze essendo il nintedanib escreto in minima quota per questa via.
Da un punto di vista pratico, in relazione al profilo farmacometabolico del nintedanib, il medico dovrebbe considerare il rischio di interazioni con farmaci che inibiscono a livello intestinale la glicoproteina-P (es., ciclosporina, chetoconazolo, eritromicina) o la inducono (es., carbamazepina, rifampicina, fenitoina) e che, per questo motivo, possono aumentare o, rispettivamente, ridurre significativamente le concentrazioni del farmaco.

Francesca MazzoniMAZZONI - Nintedanib è un inibitore dell’angiogenesi che è stato studiato in un trial di fase 3, il LUME - Lung 1, pubblicato su Lancet Oncology nel 2014, che ha arruolato più di 1.200 pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule metastatico, in progressione dopo una prima linea di terapia. Lo studio ha confrontato la terapia standard con docetaxel versus l’associazione docetaxel + nintedanib (200 mg per os 2 volte al giorno). Obiettivo primario era la sopravvivenza libera da progressione di malattia che è stato raggiunto, con la dimostrazione di un vantaggio statisticamente significativo di 3.4 mesi ottenuto con la nuova associazione contro 2.7 mesi della terapia tradizionale.
Risultati importanti si sono registrati anche nella sottopopolazione dei pazienti con adenocarcinoma raggiungendo una sopravvivenza mediana di 12.6 mesi nei soggetti in terapia con l’associazione docetaxel-nintedanib contro 10.3 mesi in coloro che ricevevano solo docetaxel.
Per quel che riguarda le reazioni avverse nel braccio di terapia di associazione vi è stato un aumento dell’incidenza di diarrea e di rialzo delle transaminasi. Non sono state invece descritte reazioni avverse di particolare rilevanza che potevano essere legate alla somministrazione di un antiangiogenico quali l’ipertensione arteriosa, il sanguinamento, le trombosi e le perforazioni gastrointestinali.
Ulteriori benefici sono stati riportati in termini di aumento della qualità della vita percepita durante la terapia con l’associazione, secondo quanto descritto dai pazienti in appositi questionari.

Enrico VasileVASILE - Molto interessante nello studio citato è l’effetto dell’aggiunta di nintedanib al docetaxel in pazienti che hanno un minor beneficio dalla chemioterapia di prima linea con derivati del platino, cioè in quei pazienti che presentavano una progressione di malattia più precocemente (sia considerando i pazienti che progredivano entro 9 mesi dall’inizio del trattamento di prima linea sia quelli che progredivano al primo controllo effettuato). In entrambi questi gruppi di pazienti nintedanib porta un incremento nella sopravvivenza mediana superiore ai 3 mesi.

✔ TOSCANA MEDICA - A fronte di pochi mesi in più di sopravvivenza, quale è il valore dei questionari  prima ricordati redatti da persone che comunque sanno di avere una prognosi a breve tempo infausta?

Fabio LenaLENA - La questione della percezione da parte dei malati della qualità della propria vita è certamente un argomento di grande interesse anche se a mio parere si tratta di valutazioni estremamente soggettive ed assai difficilmente inquadrabili nelle caselle di un questionario di autocompilazione. Sono però convinto che clinici e ricercatori si debbano impegnare anche in questo particolare campo dell’assistenza, soprattutto in situazioni in cui l’evoluzione della malattia è indirizzata verso una veloce ed inevitabile conclusione.

 

Francesca MazzoniMAZZONI - Fino a dieci-venti anni fa l’obiettivo primario di molti studi sul tumore polmonare non a piccole cellule era rappresentato solo dal miglioramento della qualità della vita dei pazienti, viste le scarse possibilità di prolungare la sopravvivenza con le terapie allora disponibili. Pur con questi limiti, studi clinici hanno dimostrato, ad esempio, che i soggetti che erano consapevoli della gravità della propria prognosi attribuivano una grande importanza alla qualità della vita.

 

✔ TOSCANA MEDICA - Dott.ssa Mazzoni, è giusto ricorrere alla selezione dei pazienti ai quali proporre le nuove terapie, a fronte del loro costo e di una aspettativa di vita tutto sommato non più di tanto significativa?

Figura 3 4


Francesca MazzoniMAZZONI - In questo periodo la selezione della terapia di seconda linea del carcinoma polmonare non a piccole cellule è molto dibattuta. In primo luogo perché, per quanto riguarda gli inibitori dell’angiogenesi come nintedanib, ancora non disponiamo di markers biologici che ci consentano di selezionare i pazienti in maniera veramente efficace, come invece succede nei tumori che presentano alterazioni dei geni EGFR o ALK, quindi dobbiamo basarci solo su criteri clinici estremamente soggettivi.
Tra l’altro, la questione della mancanza di biomarcatori efficaci che consentano di identificare i target delle differenti terapie interessa anche l’approccio immunoterapico alla neoplasia polmonare. Quindi, sulla scorta del solo criterio clinico, in un caso di malattia estremamente aggressiva e a veloce progressione, mi aspetto che la chemioterapia tradizionale associata all’inibitore dell’angiogenesi possa garantire qualche risultato positivo in più rispetto all’immunoterapia. Sempre in tema di selezione dei pazienti non bisogna dimenticare che esistono alcune situazioni che controindicano assolutamente la somministrazione di un inibitore dell’angiogenesi, quali la presenza di emoftoe, un alto rischio di emorragia o trombosi e la presenza di eventi cardiovascolari recenti. Parimenti in un paziente con malattia autoimmune non è consigliato somministrare farmaci che riattivano la risposta immunitaria dell’organismo, utilizzati nell’approccio immunoterapico alle neoplasie.
 
Romano DanesiDANESI - Se posso aggiungere un’informazione sull’uso dei biomarcatori confermo l’assenza di validazione clinica del dosaggio di citochine pro-angiogeniche plasmatiche come VEGF-A, PlGF e IL-8 o del recettore solubile sVEGFR-1, mentre sottolineo l’interesse per l’analisi degli acidi nucleici circolanti plasmatici nella diagnosi delle resistenze farmacologiche agli inibitori di EGFR e ALK. Anche per quanto riguarda gli inibitori dei checkpoint immunologici c’è un forte interesse nelle valutazioni plasmatiche dei componenti solubili e cellulari della risposta immunitaria per la predittività di risposta o resistenza che faciliterebbe un loro uso razionale, anche per quanto riguarda lo sviluppo di schemi terapeutici personalizzati.

✔ TOSCANA MEDICA - In Toscana esiste un percorso assistenziale complessivo che si prenda cura di questi malati?

Fabio LenaLENA - La situazione toscana in questo settore è sostanzialmente di buon livello e credo che le 16 Oncologie presenti nella nostra Regione siano perfettamente in grado di garantire un buon livello di assistenza a questi malati che, ricordo, rappresentano una delle popolazioni più numerose nel campo della patologia oncologica.

 

Francesca MazzoniMAZZONI - Anche io concordo con il dottor Lena sul buon livello dell’assistenza oncologica nella nostra Regione e ricordo a questo proposito che a Careggi e in molte altre strutture sono attivi i cosiddetti GOM (Gruppi Oncologici Multidisciplinari) e si sta costruendo anche un PDTA (Percorso Diagnostico Terapeutico Assistenziale) ad hoc proprio per il carcinoma del polmone.
Alcune prestazioni potrebbero comunque essere accentrate perché, ad esempio, non tutte le strutture possiedono apparecchiature per radioterapia dello stesso livello e non dappertutto è disponibile un reparto di Chirurgia Toracica. La creazione di una vera e propria rete regionale potrebbe rappresentare lo strumento per collegare in maniera realmente efficace tutte le professionalità coinvolte nell’assistenza a questo tipo di malati.

✔ TOSCANA MEDICA - In questa rete il medico di famiglia deve avere un proprio ruolo ben definito?

Mauro UcciUCCI - Uno dei compiti dell’Istituto Toscano Tumori è proprio quello di “fare rete”, secondo un modello che ha destato molto interesse in Italia.
È ovvio che il medico di famiglia debba diventare una maglia di questa rete, non fosse altro perché in molti casi fortunatamente la malattia neoplastica in senso lato si è oggi cronicizzata e quindi di fondamentale importanza appare la comunicazione stretta tra i Centri di riferimento e la medicina del territorio che segue quotidianamente nel tempo questi pazienti, in uno scambio reciproco di informazioni e conoscenze.
In questo modo ai malati potrebbe essere evitato il penoso vagabondare tra una struttura e l’altra, da un medico a un altro in cerca di risposte che il colloquio strutturato tra professionisti potrebbe facilmente fornire loro.

✔ TOSCANA MEDICA - A che livello la terapia con i nuovi farmaci potrebbe influire sulla sostenibilità dei sistemi sanitari regionali e nazionale?
Fabio LenaLENA - Anche se nintedanib viene considerato oggi farmaco di seconda linea, è ipotizzabile che prima o poi arrivi a sostituire gli TKI (inibitori della tirosinchinasi) con un vantaggio economico però verosimilmente del tutto trascurabile. Quello che a mio parere in futuro sarà molto interessante valutare in termini di sostenibilità sarà il confronto tra le opportunità offerte da nintedanib e quelle dall’approccio immunoterapico.

 

Francesca MazzoniMAZZONI - La sostenibilità della spesa per i nuovi farmaci può essere aiutata anche dalla corretta ed accurata selezione dei pazienti da trattare, come dicevamo in precedenza.
Oggi infatti disponiamo di numerosi farmaci utilizzabili in un gran numero di soggetti e sempre più spesso si arriva a terapie di cosiddetta “terza linea”, cioè utilizzate dopo progressione della malattia alla seconda linea di terapia. Per fare un esempio, in caso di carcinoma squamoso del polmone l’immunoterapia è indicata dopo la seconda linea, mentre per l’adenocarcinoma nivolumab si può utilizzare in seconda e terza linea.
Ricordo a questo proposito che la terza linea fino a pochi anni fa era riservata a pochissimi casi di pazienti per lo più giovani per i quali si tentava di fare tutto il possibile purtroppo con scarsissimi risultati, mentre oggi viene utilizzata in popolazioni sempre più numerose grazie alla maggiore disponibilità di nuovi farmaci ed alla loro sempre minore tossicità.

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In Evidenza

Si informano i lettori di Toscana Medica che sarà di prossima pubblicazione un forum dal titolo “LA FRAGILITA’ OSSEA: UN PROBLEMA CHE POSSIAMO AFFRONTARE MEGLIO”. Si ringrazia la

lilly

per il proprio contributo non condizionante.

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