Iperuricemia, 
un rischio sottovalutato e qualche novità

TOSCANA MEDICA - Quali sono le attuali concezioni fisiopatologiche riguardanti l’iperuricemia che la fanno considerare un importante fattore di rischio per numerose malattie?

Alberto RosatiROSATI - Il rene è attivamente coinvolto nel metabolismo dell’acido urico che nell’uomo è il prodotto terminale del metabolismo delle purine e viene escreto con le urine.
A livello renale si ha una filtrazione quasi completa e un altrettanto quasi completo (circa il 95%) riassorbimento a livello tubulare con, successivamente, secrezione e riassorbimento post secretivo. La sequenza di questi processi condiziona alla fine i livelli plasmatici di acido urico e comunemente si parla di iperuricemia, responsabile delle manifestazioni gottose e della calcolosi uratica, per valori al di sopra di 6-6,8 mg/dL.
Un problema che rivestirà in futuro importanza sempre maggiore è poi quello delle cosiddette iperuricemie asintomatiche, particolarmente pericolose ed insidiose.

Ennio DurantiDURANTI - Sempre dal punto di vista fisiopatologico vorrei ricordare l’importante funzione antiossidativa, a valori ottimali, dell’acido urico con conseguente azione antinfiammatoria e genericamente “anti invecchiamento”. Purtroppo questi effetti benefici si perdono completamente quando i valori plasmatici escono dai range per cui appare di rilevante importanza cercare di identificare con la massima precisione possibile i valori entro i quali discriminare vantaggi e svantaggi.

 
Stefano TaddeiTADDEI - Oggi l’iperuricemia viene considerata a tutti gli effetti un fattore emergente di rischio cardiovascolare, essendo stato chiaramente dimostrato il suo ruolo nell’insorgenza dell’ipertensione arteriosa, nel conseguente danno d’organo e nella comparsa di eventi cardiovascolari.  Di contro particolarmente importante appare il filone di ricerca (basato solo su dati limitati) che dimostrerebbe un certo beneficio cardiovascolare legato alla diminuzione dei valori plasmatici di acido urico.

Alessandro MugelliMUGELLI - Purtroppo a oggi, come diceva giustamente il prof. Taddei, i dati a supporto di questa suggestiva ipotesi sono ancora molto scarsi per cui penso che per adesso sia meglio considerare la diminuzione di valori di acido urico come un marker favorevole piuttosto che un vero e proprio fattore attivo nel controllo di un importante fattore di rischio.

 
Alberto RosatiROSATI - Come i nefrologi ben sanno, l’eccesso di acido urico rappresenta un fattore importante sia per lo scatenamento di un eventuale danno renale che per il peggioramento dell’evoluzione della malattia renale cronica.

 

TOSCANA MEDICA - Epidemiologia e costi complessivi dell’iperuricemia e delle patologie ad essa correlate.

Alessio MontereggiMONTEREGGI - Si tratta di una condizione in costante aumento in tutti i Paesi industrializzati, spesso legata, ma non solo, a una incongrua alimentazione.
In Italia la prevalenza dell’iperuricemia si attesta intorno al 20% nella popolazione generale, arrivando fino al 40% in alcune classi di individui come gli anziani e gli ipertesi, con valori ovviamente ancora più elevati nei soggetti nefropatici. Percentuali di prevalenza inferiore, seppure anche queste in aumento, si rilevano per quanto riguarda la presenza di depositi di urato nelle articolazioni e di gotta vera e propria.
I costi complessivi di queste condizioni sono evidentemente altissimi e sopravanzano abbondantemente quelli per le terapie farmacologiche efficaci per abbassare la quantità di acido urico a livello plasmatico.
Mauro UcciUCCI - È esperienza comune della medicina generale l’osservazione epidemiologica che l’iperuricemia colpisce con frequenza tre volte maggiore gli uomini rispetto alle donne.

 

TOSCANA MEDICA - Qual è il perché di questa differenza, la presenza di vie metaboliche diverse o magari qualche differenza di genere ancora non ben identificata?

Alberto RosatiROSATI - Probabilmente siamo di fronte a una maggiore prevalenza negli uomini dei classici fattori che si associano all’iperuricemia come, ad esempio, l’ipertensione arteriosa, la malattia renale cronica e l’obesità.

 

 
Ennio DurantiDURANTI - Lo stile di vita, e in particolare l’alimentazione, rivestono un ruolo di capitale importanza. I cosiddetti junk food così diffusi negli Stati Uniti, ad esempio, forniscono un apporto nutrizionale del tutto squilibrato con quantità per lo più esagerate di proteine e zuccheri (soprattutto fruttosio industriale e quindi di basso livello), vere responsabili dell’aumento dei valori plasmatici dell’acido urico.

 
Stefano TaddeiTADDEI - Non dimentichiamo, inoltre, che tra i meccanismi patogenetici dell’iperuricemia rientra anche l’insulino-resistenza, a sua volta favorita dalla assai diffusa scarsa o nulla attività fisica. Anche in questo caso ritorna la domanda, probabilmente senza risposta, avanzata prima dal prof. Mugelli: l’iperuricemia è un semplice marker o un vero e proprio fattore di rischio?

Alessandro MugelliMUGELLI - In una corretta ottica nutrizionale, vorrei ricordare anche l’importanza del fruttosio e quindi mettere in guardia sull’uso eccessivo dei soft drinks che ne contengono per lo più quantità assai rilevanti.

 

 TOSCANA MEDICA - In linea di massima sembra che l’iperuricemia nella percezione dei medici sia considerata un fattore di scarso interesse. Si tratta di un atteggiamento corretto? Cosa si può fare nel campo della prevenzione e della valutazione diagnostica?

Alessio MontereggiMONTEREGGI - Assolutamente no. Il monitoraggio dell’uricemia dovrebbe invece essere un esame di routine nei pazienti cardiopatici e ipertesi, sul quale impostare scelte farmacologiche adeguate. Non bisogna ad esempio dimenticare che i diuretici, sia tiazidici che dell’ansa, possono fare aumentare in modo importante l’uricemia. I valori ematici dell’acido urico devono pertanto rientrare nel panel di esami da richiedere in questi pazienti insieme agli elettroliti, la creatinina, l’assetto lipidico, la glicemia e la microalbuminuria.



Mauro UcciUCCI - A causa della familiarità della situazione, forse i medici di medicina generale sono più attenti a questa situazione, seguendo per anni molti componenti di uno stesso nucleo familiare.

 

 
Ennio DurantiDURANTI – Per aggiungere fattori causali e purtroppo sottostimati, se non sconosciuti dell’iperuricemia, vorrei ricordare lo stretto rapporto che esiste tra piombo e uricemia, con tutto quello che ci conduce ai mille problemi legati all’inquinamento atmosferico. In questo senso il monitoraggio dei valori dell’acido urico acquista una innegabile importanza.

 

Stefano TaddeiTADDEI - Ovviamente qualsiasi medico che si trovi a curare un paziente con gotta oppure con la rara ma assai preoccupante artrite gottosa tiene in adeguato conto l’iperuricemia.
Lo stesso però non sempre accade quando, gestendo ad esempio un paziente cardiopatico, l’esame viene sì richiesto ma presto accantonato a meno che i valori non siano decisamente fuori scala, considerando tra l’altro che anche le linee guida attuali non riportano valori certi di uricemia oltre i quali preoccuparsi.
È però ormai ben codificato il trattamento dell’iperuricemia nei soggetti con cardiopatia ischemica nei quali la terapia con l’inibitore delle xantinossidasi migliora significativamente la tolleranza allo sforzo. Lo stesso può dirsi della terapia anti iperuricemica nei soggetti con scompenso di cuore che vedono in questo modo ridurre i tassi di ospedalizzazione e migliorare complessivamente la propria qualità di vita.
A mio parere la vera sfida del futuro sarà la giusta risposta terapeutica che dovrà essere offerta a quel grande numero di pazienti genericamente a elevato rischio cardiovascolare che presentano però valori di uricemia solo moderatamente aumentati.

Alberto RosatiROSATI - È certamente vero che i nefrologi storicamente hanno sempre riservato grande attenzione all’acido urico, trattando il suo aumento nel sangue in quanto considerato fattore di progressione di malattia renale cronica.

 

 
TOSCANA MEDICA - Esistono delle linee-guida per la gestione clinica del rischio iperuricemico?

Stefano TaddeiTADDEI - Esistono alcune indicazioni inserite nelle linee guida della cardiopatia ischemica e dello scompenso di cuore, mentre niente si ritrova in quelle dell’ipertensione arteriosa e dell’ipercolesterolemia.

 

Ennio DurantiDURANTI - Il problema dell’iperuricemia viene affrontato nelle linee guida reumatologiche 2016, anche per quanto riguarda la prevenzione della sindrome gottosa e delle comorbidità associate

 



Alberto RosatiROSATI - A oggi le linee guida nefrologiche non indicano come evidenza di livello elevato il trattamento dell’iperuricemia asintomatica anche nel paziente nefropatico, seppure questo intervento sia diventato ormai una pratica clinica ubiquitariamente diffusa.

 

 
Alessandro MugelliMUGELLI - Siamo comunque di fronte a situazioni che richiedono per lo più terapie combinate con l’inibitore della xantinossidasi e l’uricosurico.

 

 

TOSCANA MEDICA - Terapia farmacologia dell’iperuricemia: stato dell’arte e più recenti acquisizioni.

Alessandro MugelliMUGELLI - I farmaci a nostra disposizione sono piuttosto datati e sono essenzialmente uricosurici e inibitori della xantinossidasi. L’allopurinolo rappresenta ancora oggi la molecola più significativa del primo gruppo, con un buon profilo di rapporto beneficio/rischio che lo fa considerare prima scelta in tutte le linee guida. Accanto all’allopurinolo esistono poi altre molecole ad azione uricosurica maggiormente efficaci sul sistema di eliminazione renale dell’acido urico.
Nel gruppo degli inibitori delle xantinossidasi, accanto a molecole di importanza “storica” come il probenecid e il sulfinpirazone, disponiamo adesso di farmaci ad azione più selettiva come febuxostat.

Mauro UcciUCCI - Rifacendomi all’intervento del prof. Mugelli, vorrei ricordare che a livello di medicina generale l’allopurinolo viene per lo più prescritto a dosaggi nettamente inferiori rispetto al suo reale valore terapeutico che prevederebbe dosaggi di almeno 300 e fino a 900 mg al giorno. Ovviamente queste terapie dovrebbero essere integrate da tutte quelle azioni (dieta adeguata, sospensione del fumo, attività fisica) in grado di ridurre concretamente il rischio della sindrome metabolica.

 

Alessio MontereggiMONTEREGGI - Uno dei problemi che spesso si riscontrano con l’impiego dell’allopurinolo è che spesso viene prescritto in pazienti che assumono quotidianamente un gran numero di altri farmaci e che proprio per questo, in associazione con la scarsa considerazione talvolta riservata all’iperuricemia, finiscono per metterlo nel dimenticatoio. Senza poi dimenticare il già citato problema del sottodosaggio, quello della totalmente inefficace modalità di prescrizione a cicli e la possibilità di comparsa di importanti manifestazioni indesiderate a livello cutaneo.
Per tornare un attimo alla questione della dieta, dal punto di vista della concretezza, ricordo che gli alimenti che maggiormente influiscono sul metabolismo dell’acido urico, sono quelli contenenti proteine di derivazione animale (con particolare riguardo alla selvaggina), il pesce azzurro, il fruttosio in tutte le sue forme (frutta dolce e zuccherina, bevande edulcorate, succhi di frutta) e la birra.

Alberto RosatiROSATI - Il sottodosaggio dell’allopurinolo deriva in gran parte da una vecchia concezione degli anni Ottanta del secolo scorso secondo la quale la comparsa delle gravi manifestazioni da ipersensibilità a livello cutaneo era legata all’azione dei metaboliti attivi derivati dalla sua degradazione. In realtà oggi sappiamo che questo coinvolgimento cutaneo è sostenuto da una vera e propria reazione da ipersensibilità mediata dai linfociti T.
Un buon schema di terapia prevede di iniziare la somministrazione di allopurinolo a bassi livelli per incrementare poi progressivamente la dose valutando nel tempo i valori ematici dell’acido urico e l’andamento del filtrato glomerulare.


TOSCANA MEDICA - Qualche considerazione sulla terapia dell’attacco acuto di gotta.

Alberto RosatiROSATI - Nel trattamento dell’attacco acuto di gotta si devono necessariamente impiegare altri farmaci accanto a quelli necessari per ridurre i livelli di acido urico nel sangue e pertanto si ricorre alla somministrazione di colchicina, antinfiammatori e farmaci steroidei. Ricordo a questo proposito che è buona regola aspettare qualche giorno dopo l’attacco acuto per iniziare la terapia ipouricemizzante per la possibile comparsa di un nuovo evento.

 

Stefano TaddeiTADDEI - Quando ero studente mi avevano infatti insegnato che nei gottosi l’inizio della terapia con allopurinolo doveva essere associato alla colchicina proprio per evitare lo scatenamento dell’attacco acuto!

 

Ennio DurantiDURANTI - Per la prevenzione delle crisi gottose in alcune situazioni particolari, come ad esempio in caso di valori assai elevati di uricemia (> 9 mg/dl a rischio di crisi gottose) in soggetti selezionati perché allergici ad allopurinolo e febuxostat, molto efficace appare l’azione della rasburicasi, molecola indicata prevalentemente nella gestione dell’acido urico in corso di chemioterapie , soprattutto per leucemie e linfomi, che viene somministrata e.v. una volta al mese in ambiente ambulatoriale o ospedaliero.



TOSCANA MEDICA - Febuxostat: meccanismo di azione, effetti indesiderati, indicazioni cliniche.

Alessandro MugelliMUGELLI - Il febuxostat è un inibitore della xantino-ossidasi più selettivo e più potente rispetto all’allopurinolo (richiede infatti dosaggi minori) e con un profilo di reazioni avverse che, seppure presenti, appare tuttavia nettamente migliore. Esiste però un alert della FDA (Food and Drug Administration), recepito anche da AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ed EMA (European Medicines Agency), relativo al potenziale aumento del rischio cardiovascolare legato all’assunzione cronica di febuxostat. Lo studio CARES (The Cardiovascular Safety of febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Morbidities trial), presentato lo scorso marzo in occasione del Congresso dell’American College of Cardiology e pubblicato sul New England Journal of Medicine, è stato condotto su richiesta della FDA per determinare se il febuxostat  non fosse inferiore all’allopurinolo in relazione al manifestarsi di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti con gotta e patologia cardiovascolare.
Lo studio è di non inferiorità, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco condotto su pazienti con gotta e malattie cardiovascolari che sono stati randomizzati a febuxostat o allopurinolo e stratificati secondo la funzione renale. Lo studio aveva un margine prespecificato di non inferiorità di 1,3 per l’hazard ratio (HR) dell’endpoint primario (endpoint composito di morte cardiovascolare, infarto non fatale, stroke non fatale o angina instabile con necessità di rivascolarizzazione). Lo studio è stato finanziato da Takeda Pharmaceuticals.

Sono stati complessivamente randomizzati 6190 pazienti, seguiti in media per 32 mesi (max 86 mesi). Il trattamento è stato sospeso dal 56,6% dei pazienti e il 45,0% non ha completato il periodo di follow-up. Nell’analisi intention to treat modificata, l’endpoint primario si è raggiunto in 365 pazienti (10,8%) del gruppo a febuxostat e in 321 (10,4%) nel gruppo a allopurinolo (HR 1,03; p = 0,002 per la non inferiorità). La mortalità per tutte le cause e la mortalità cardiovascolare era più alta nel gruppo febuxostat che nel gruppo allopurinolo (HR per la mortalità per tutte le cause, 1,22 [95% IC, 1,01‑1.47]; HR per mortalità cardiovascolare, 1,34 [95% IC 1,03-1,73]. I risultati relativi all’endpoint primario e alla mortalità per tutte le cause e cardiovascolare nell’analisi degli eventi che erano avvenuti mentre i pazienti erano in trattamento sono risultati simili (Figura 1).

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La conclusione degli autori è che nei pazienti con gotta e coesistenti patologie cardiovascolari maggiori, il febuxostat risulta non inferiore all’allopurinolo per quanto riguarda la frequenza di eventi avversi. La mortalità cardiovascolare e per tutte le cause era più alta nel gruppo a febuxostat che in quello a allopurinolo.
Gli autori riconoscono che l’elevato numero di partecipanti che ha smesso il trattamento previsto dal trial e che non ha completato il follow-up rappresenta una importante limitazione dello studio.
Più recentemente è stato presentato al Congresso della Società Europea di Cardiologia (Monaco, 28 agosto 2018) lo studio FREED (Febuxostat for Cerebral and Cardiorenovascular Events Prevention Study). Lo studio giapponese è uno studio prospettico, randomizzato in aperto che ha però utilizzato dosaggi di farmaco non autorizzati in Europa; lo studio non è stato ancora pubblicato ed è al momento disponibile solo sul sito dell’ESC (https://esc365.escardio.org/Congress/ESC-Congress-2018/Hot-Line-Session-4/181440-freed-febuxostat-for-cerebral-and-cardiorenovascular-events-prevention-study#slide).

Ennio DurantiDURANTI - Anche se la problematica cardiovascolare adesso ricordata non si può ovviamente ignorare, vorrei però ricordare che i dati attualmente disponibili non descrivono una differenza poi così significativa per quanto riguarda l’aumento del rischio cardiovascolare tra l’assunzione di allopurinolo (0,3%) e di febuxostat (0,7%). Semmai vorrei sottolineare la differente via di eliminazione di febuxostat (epatica) e allopurinolo (renale) che rende quindi febuxostat più maneggevole in corso di insufficienza renale, non avendo necessità di aggiustamenti posologici. Al contrario allopurinolo, dallo stadio 3b-4 di insufficienza renale cronica, deve essere ridotto almeno del 50%. A proposito di ciò vorrei segnalare i dati di un nostro lavoro del 2017, pubblicati sulla Rivista Archives of Renal Diseases and Management, in cui evidenziavamo che febuxostat dato a 24 pazienti con insufficienza renale più avanzata (stadi 3b-4) manteneva, in modo più efficace rispetto ad allopurinolo, valori di uricemia al di sotto dei 6 mg/dl, e la funzione renale rimaneva stabile, per i 24 mesi di periodo di osservazione dello studio (vedi Figure 2, 3, 4, 5).

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Stefano TaddeiTADDEI - Grazie alla sua maggiore selettività il febuxostat appare nettamente più efficace (oltre che più costoso) dell’allopurinolo e rappresenta un’ottima alternativa in caso di problemi di qualsiasi tipo legati alla sua assunzione. Il febuxostat tra l’altro è la molecola che in futuro potrà realmente farci capire se abbassare i valori ematici di acido urico rappresenti davvero un efficace fattore di protezione dal rischio cardiovascolare.

Alessandro MugelliMUGELLI - La prescrizione del febuxostat è condizionata dalla presenza della nota 91 che limita l’indicazione a carico del SSN al trattamento dell’iperuricemia cronica con anamnesi o presenza di tofi e/o artrite gottosa in soggetti non adeguatamente controllati con l’allopurinolo oppure ad esso intolleranti.



Alessio MontereggiMONTEREGGI - Per quanto riguarda la mia esperienza devo confermare la migliore efficacia e la maggiore tollerabilità di febuxostat rispetto all’allopurinolo in assenza di qualsiasi complicazione cardiovascolare anche in pazienti da questo punto di vista gravemente compromessi.

 

 
TOSCANA MEDICA - La terapia con febuxostat può essere prescritta e gestita dal medico di medicina generale?

Mauro UcciUCCI - Nel rispetto delle indicazioni della nota 91 assolutamente sì. A questo proposito ricordo che si sono verificati dei casi di colleghi che sono stati richiamati dalle proprie ASL in quanto avevano prescritto il febuxostat in prima battuta, senza provare prima con l’allopurinolo.



Alberto RosatiROSATI - Anche se la nota 91 riassume le migliori evidenze attualmente disponibili, credo che in alcuni casi il febuxostat potrebbe essere utilmente prescritto come molecola di prima scelta, ad esempio in caso di filtrato glomerulare inferiore a 20, situazione nella quale l’impiego dell’allopurinolo appare controindicato.

 


TOSCANA MEDICA - Cosa si sta facendo nella nostra Regione a fronte del fattore di rischio “iperuricemia”? È previsto qualche livello di intervento nell’ambito della medicina di iniziativa o nel modello assistenziale della cronicità? Ed ancora quale è il ruolo dello specialista in questo settore?

Mauro UcciUCCI - A oggi in Toscana non esiste alcun intervento specifico in questo campo, a eccezione di un generico impegno della Regione nella valorizzazione della personalizzazione terapeutica delle patologie croniche e nel monitoraggio attento di alcune di queste.
Le possibilità di intervento della medicina di iniziativa sulla gestione dell’iperuricemia cronica sono assai limitate dal fatto che molte malattie croniche sono state oggi per così dire “spacchettate” e parcellizzate, facendo perdere di vista la globalità di molti pazienti che sono invece in pratica portatori di lunghissima durata di vere e proprie polipatologie anche di grande impegno assistenziale.
In questo campo il modello assistenziale della Toscana si scontra con quello aziendalistico lombardo ed una domanda fondamentale dovrà presto trovare risposte esaurienti: sarà compito del servizio sanitario pubblico gestire la cronicità oppure sarà meglio demandare questa attività a soggetti terzi?

Ennio DurantiDURANTI - Nella realtà aretina dove io lavoro devo dire che la collaborazione e la comunicazione tra gli specialisti e i medici di medicina generale sono veramente di ottimo livello per tutti i settori della pratica nefrologica.

 

Stefano TaddeiTADDEI - La collaborazione tra specialisti e medici di base, sempre e comunque da ricercare, nell’ottica della iperuricemia intesa come fattore di rischio cardiovascolare si deve sostanziare nella massima diffusione di tre concetti di base, veri capisaldi di una corretta igiene di stili e comportamenti: la riduzione del peso corporeo, la necessità di un livello adeguato di attività fisica e l’astensione completa dal fumo di sigaretta.

Alessandro MugelliMUGELLI - Concordo pienamente con quanto detto dal prof. Taddei, però bisogna riconoscere che fare prevenzione richiede investimenti complessivi da parte delle amministrazioni che non sempre si concretizzano in interventi realmente risolutivi. Infatti è del tutto inutile raccomandare l’attività fisica e poi non costruire, ad esempio, piste ciclabili che consentano alle persone di andare al lavoro o a scuola in bicicletta, oppure non prevedere menù nelle mense aziendali e scolastiche a base di cibi veramente salutari o, ancora, non impedire l’uso/abuso delle merendine confezionate e delle bibite dolcificate e gassate da parte dei più giovani almeno nelle scuole.




“Il partecipante Prof. Stefano Taddei, in qualità di  Ordinario di Medicina interna presso l’Università degli Studi di Pisa, dichiara che nella Sua attività universitaria ha ottenuto finanziamenti da Aziende operanti nel settore”.

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