L’immunoterapia: presente e futuro

 

a cura di Simone Pancani

gianni amunni, Direttore generale dell’Istituto per lo Studio la Prevenzione e la Rete Oncologica (ISPRO), Firenze

Giacomo Allegrini, Direttore Dipartimento Oncologico, Azienda USL Toscana Nord Ovest

michele cecchi, Direttore (ff) UOc Farmaceutica Ospedaliera e Politiche del Farmaco AOUC

Toscana Medica - Quali sono i maggiori benefici derivanti dalla Immunoterapia oncologica, in particolare per quanto riguarda la gestione delle cure da parte dei pazienti?

Michele MaioMAIO - I vantaggi dell’approccio immunoterapico alla cura dei tumori sono noti ormai da molto tempo, almeno dagli anni Ottanta del secolo scorso quando prese campo l’impiego dell’interleuchina 2. Con il progredire delle conoscenze possiamo oggi affermare che l’Immunoterapia oncologica si è dimostrata in grado in molti pazienti di aumentare in maniera significativa la sopravvivenza a lungo e lunghissimo termine.

Dal punto di vista del paziente questo si associa a una minore incidenza di effetti collaterali rispetto ai trattamenti chemioterapici tradizionali e al fatto che gli immunoterapici possono essere somministrati in regime di Day Hospital senza necessità di ricovero, per lo più in sedute di relativamente breve durata.

Gianni AmunniAMUNNI - Certamente l’Immunoterapia rappresenta un ampliamento dell’armamentario di cura dell’oncologo, dopo i “vecchi” citostatici e i più recenti farmaci bersaglio-specifici, rappresentando in fondo una nuova applicazione di un’idea non proprio recentissima, quella cioè di potenziare le difese dell’organismo anche contro l’aggressione della malattia neoplastica. I risultati attuali sono oggettivamente molto favorevoli in particolare in alcuni tipi di tumore come quello del polmone o il melanoma.

Un

 rischio che comunque assolutamente va evitato è quello di considerare a priori la Chemioterapia come “cattiva” e l’Immunoterapia in ogni caso sempre “buona”: ciascuna metodica ha pregi e difetti ed entrambe devono essere collocate al giusto posto negli schemi di cura della moderna Oncologia.

Giacomo AllegriniALLEGRINI - La ricerca scientifica e in particolare quella nell’ambito della Immunoterapia ci ha consegnato una nuova speranza per i pazienti oncologici. In alcune patologie tumorali e in specifiche linee di trattamento ha determinato un significativo miglioramento della qualità di vita e della sopravvivenza. D’altronde tale approccio non è valido a tappeto per tutte le patologie oncologiche e sempre più si rende necessaria l’identificazione di fattori predittivi di risposta, che permettano di selezionare il paziente con la più alta probabilità di risposta.

Michele CecchiCECCHI - A supporto di quanto ha appena affermato il professor Amunni, vorrei citare il caso di nivolumab, agente immunoterapico che a partire dal 2016 ha ottenuto una serie di giudizi di piena innovatività per il melanoma avanzato (non resecabile o metastatico), per il carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo una precedente chemioterapia e per il carcinoma a cellule renali avanzato dopo precedente terapia. Allo stesso farmaco però è stata in seguito attribuita una valutazione di innovatività moderata, quando utilizzato per il trattamento del carcinoma squamoso della testa e del collo negli adulti in progressione durante o dopo terapia a base di platino. Infine la CTS di AIFA ha classificato nivolumab addirittura come “non innovativo” per il trattamento del carcinoma uroteliale localmente avanzato non resecabile o metastatico dopo fallimento di precedente terapia a base di platino. Per quest’ultima indicazione il farmaco non è rimborsato dal SSN. Dunque non solo non ci sono terapie sempre “buone” e terapie sempre “cattive” ma addirittura una stessa molecola può avere un valore diverso in termini di bisogno terapeutico insoddisfatto, di entità del beneficio terapeutico aggiunto e di qualità delle evidenze a sostegno, nelle distinte indicazioni terapeutiche.

Toscana Medica - Quindi anche in campo oncologico deve passare il messaggio che non esistono terapie “buone” e altre “cattive”?

Michele MaioMAIO - Assolutamente sì, senza dimenticare che la Immunoterapia, quando indicata, presenta certamente minori effetti collaterali a grande vantaggio del paziente e della sua storia clinica.

 

Giacomo AllegriniALLEGRINI - Esattamente, esistono delle scelte terapeutiche che sono idonee e proponibili per quel paziente, sulla base della clinica, delle caratteristiche di malattia e, laddove è possibile, dell’espressione o meno di alcuni parametri biologici, come validato da studi clinici internazionali che ne hanno comprovato l’efficacia.

Anche in termini di tossicità non esiste una distinzione. Se solo guardiamo al recente passato, ciò che una volta ritenevamo “cattivo” come una chemioterapia che induceva effetti collaterali impattanti sulla qualità di vita del paziente oggi assume un volto diverso considerando che questi effetti collaterali si sono notevolmente ridotti grazie all’utilizzo di terapie ancillari. È altresì importante ricordare che nessuna terapia è scevra da effetti collaterali.

Toscana Medica - Come si confronta il medico di famiglia, forte del proprio particolarissimo rapporto con i pazienti, con queste tematiche?

Mauro UcciUCCI - Ancora oggi molti pazienti tendono ad associare la diagnosi di malattia neoplastica a una prognosi sempre e comunque infausta, con la conseguente necessità di recuperare un vissuto certamente di non facile gestione. Non dimentichiamo inoltre che molte volte la notizia della malattia viene comunicata dallo specialista che per lo più non conosce in maniera approfondita il malato, il quale a sua volta può non recepire nella maniera corretta le informazioni ricevute. In questa situazione il ruolo del medico di famiglia appare pertanto di fondamentale importanza per aiutare in maniera concreta il paziente a prendere atto della propria condizione di salute.

Ovviamente per ottenere i risultati migliori è indispensabile che i medici di famiglia e gli specialisti possano scambiarsi informazioni in tempo reale, garantendone quindi una adeguata ed efficace circolarità, oggi ancora più importante in tempi di Doctor Google e notizie più o meno fake.

Michele MaioMAIO - Un’osservazione sull’importanza della medicina generale. Fino a pochi anni fa i pazienti che potevano ottenere benefici significativi dall’approccio immunoterapico erano relativamente pochi e solo dal 2013 è stato reso disponibile il farmaco attivo contro il melanoma metastatico, condizione comunque sempre di non frequentissimo riscontro.

Il numero di questi malati è andato progressivamente ad aumentare in particolare per quanto riguarda i casi di cancro del polmone e in questo senso è diventato ancora più importante il rapporto tra lo specialista e il medico di famiglia che quotidianamente segue i propri assistiti sottoposti a questo tipo di terapie. Queste persone, che vogliono e devono essere rassicurate sul decorso della malattia, sulla gestione di eventuali effetti collaterali delle cure, sull’andamento complessivo della situazione, necessitano pertanto del dialogo continuo e partecipato tra tutti i professionisti a vario titolo coinvolti nell’assistenza. Un esempio a chiarimento di quanto detto ora. Un medico di medicina generale correttamente informato e in stretto contatto con lo specialista oncologo non ci penserà neppure un attimo, come invece purtroppo spesso vediamo, a interrompere la terapia cortisonica che ancora oggi rappresenta un caposaldo importante dell’approccio immunoterapico ai tumori.

Toscana Medica - Oggi le terapie vengono sempre più personalizzate sulla base dello stato di malattia di ogni singolo paziente: quale è il ruolo dell’Immunoterapia in questo approccio metodologico?

Michele MaioMAIO - Molti studi si stanno adesso rivolgendo verso l’identificazione dei pazienti potenzialmente in grado di offrire la migliore risposta alle cure proposte riducendone al contempo la percentuale di effetti indesiderati.

In pratica siamo arrivati oggi a parlare addirittura di “immunoterapia di precisione”, campo senza dubbio affascinante ma di enorme complessità all’interno del quale si stanno attualmente studiando alcuni marcatori di tipo sia statico che dinamico al fine di caratterizzare al meglio il singolo paziente e la terapia per lui più indicata.

Gianni AmunniAMUNNI - La terapia dei tumori è cambiata profondamente nel corso degli ultimi tre, quattro decenni, da quando cioè gli oncologi potevano disporre fondamentalmente soltanto di farmaci in grado di colpire in maniera indiscriminata tutte le cellule in replicazione, sia malate che sane, e buona parte della loro attività consisteva appunto nel cercare di salvaguardare proprio queste ultime.

In seguito la strategia è cambiata con l’avvento dei farmaci bersaglio-specifici in grado di colpire con maggiore precisione le cellule malate e grandi cambiamenti concettuali sono stati stimolati dalla tipizzazione biomolecolare dei tumori che in molti casi ha reso obsolete le classificazioni anatomopatologiche fino ad allora in uso.

Oggi noi consideriamo “normale” un concetto che solo fino a poco tempo fa certamente non lo era, vale dire la cronicizzazione di tumori e non ci stupiamo più se molte neoplasie arrivano a guarigione oppure consentono tempi di sopravvivenza prima soltanto impensabili.

Oggi il processo di cure in Oncologia è certamente profondamente cambiato e anche il chirurgo che in passato essenzialmente demoliva e asportava adesso è inserito in un team multidisciplinare e presta la sua opera nel massimo rispetto dell’integrità anatomica dei distretti sui quali lavora.

Michele MaioMAIO - Un esempio pratico del concetto di “immunoterapia di precisione” è rappresentato dalla recente scoperta che in alcuni tipi di neoplasia certi farmaci immunoterapici funzionano assai bene indipendentemente dall’istotipo. Questo accade, ad esempio, nei tumori colici con un’elevata instabilità dei microsatelliti che rispondono assai meglio delle medesime forme del colon, le quali però non presentano questa caratteristica molecolare.

In seguito si è visto che l’instabilità dei microsatelliti, in tutti i tumori e non solo in quelli del colon, condiziona una migliore risposta all’Immunoterapia e questo ha portato circa un anno e mezzo fa negli Stati Uniti all’approvazione da parte della FDA dei farmaci immunoterapici con indicazione cosiddetta “agnostica”, basata cioè sulla caratterizzazione molecolare (appunto l’instabilità dei microsatelliti) indipendentemente dall’istotipo tumorale: in pratica stiamo oggi iniziando a considerare i tumori entità diverse non tanto dal punto di vista istologico quanto piuttosto da quello molecolare.

Toscana Medica - Come si pone l’anatomo-patologo di fronte alle istanze dell’Immunoterapia di precisione?

Gabriella FontaniniFONTANINI - Attualmente il ruolo dell’anatomopatologo in questo campo è molto più complesso che in passato, quando praticamente il patologo si limitava alla sola caratterizzazione istologica di una determinata neoplasia. Oggi il patologo è chiamato a caratterizzare non solo l’aspetto morfologico delle cellule tumorali ma anche il cosiddetto microambiente tumorale e le specificità del sistema immunitario dell’ospite, con l’analisi ad esempio dell’infiltrato linfocitario.

Il campo di azione del patologo, oltre alla valutazione istologica per così dire tradizionale, si è pertanto ampliato, ad esempio, allo studio dei sempre più numerosi biomarcatori, del carico mutazionale e del numero medio di mutazioni presenti nelle cellule del tumore. Questi nuovi ambiti di attività diagnostica e di ricerca stanno in questo senso modificando anche la gestione organizzativa delle nostre strutture che sempre di più e non senza difficoltà dovranno essere pronte ad affrontare moli di lavoro molto più importanti.

Gianni AmunniAMUNNI - Concordo pienamente con la professoressa Fontanini circa la necessità di riorganizzare alla luce delle nuove conoscenze l’attività dei servizi di Anatomia Patologica, soprattutto perché a mio parere la tipizzazione di un tumore deve oggi essere considerata né più né meno un diritto per qualsiasi paziente, visto che eventuali differenze nell’accesso a questo tipo di prestazioni, a parità di malattia, possono cambiare radicalmente le prospettive di cura: queste considerazioni devono pertanto diventare oggetto di discussione non solo tra i clinici ma anche tra chi si occupa di organizzazione dei servizi sanitari.

In questo senso io credo che sarebbe utile pensare concretamente a poche, grandi infrastrutture di Anatomia Patologica, altamente specializzate e in grado di fornire elevate quantità di risposte di qualità indiscutibile e in termini assolutamente tempestivi in base alle quali impostare il successivo processo di cura dei malati. I sistemi sanitari dovrebbero cioè saper cogliere in maniera costruttiva l’evoluzione delle acquisizioni scientifiche, evitando assolutamente il gap tra l’avanzamento della scienza e un’organizzazione non ancora ergonomica rispetto ai nuovi bisogni.

Gabriella FontaniniFONTANINI - Il professor Amunni ha toccato una questione veramente di importanza capitale e anche io sono convinta che le applicazioni pratiche delle nuove scoperte in campo oncologico debbano poter disporre di poche strutture di Anatomia Patologica veramente attrezzate e all’avanguardia. Questo evidentemente richiede uno sforzo importante anche dal punto di vista dell’organizzazione dell’intero servizio.

Toscana Medica - Abbiamo quindi visto che l’approccio immunoterapico ai tumori “costa” molto in termini sia di risorse che di organizzazione. Inoltre i pazienti che risentono in maniera positiva di questo metodo di cura presentano in molti casi aumenti significativi dei tempi di sopravvivenza con conseguente incremento anche delle spese destinate alla loro assistenza complessiva. Dato ciò, si pone dunque il problema della sostenibilità dei sistemi sanitari di fronte a questa opzione terapeutica.

Gianni AmunniAMUNNI - Si tratta di un problema che ormai dobbiamo affrontare quasi quotidianamente e che in questa occasione mi piacerebbe fosse esaminato da un punto di vista etico più che strettamente economico partendo dalla innegabile considerazione di voler offrire ai cittadini le migliori cure possibili al costo minore senza sprecare inutilmente risorse.

L’età media della popolazione aumenta continuamente e molti tumori sono tipici delle età più avanzate, le cure disponibili sono sempre più costose e in molti casi la malattia neoplastica si cronicizza anche per lunghi periodi di tempo: tutto questo significa che l’Oncologia oggi “costa” in maniera veramente significativa e che la questione non può essere affrontata soltanto in maniera ragionieristica.

In questa ottica a mio parere sono necessarie alcune considerazioni di fondo. La prima: è assolutamente indispensabile distinguere tra vera innovazione e novità. La prima è quella che realmente cambia la storia clinica e la prognosi di un tumore andando a coprire un vuoto terapeutico prima esistente e che ovviamente deve essere garantita a costo zero a tutti i pazienti. Per novità intendo invece l’ultimo “modello” di una molecola già in uso che non riesce ad apportare modifiche significative alla storia naturale della neoplasia, magari essendo solo in grado di prolungare la sopravvivenza per pochi giorni o mesi. La novità necessita di una attenta valutazione del rapporto costo-beneficio con la conseguente indicazione che il farmaco a minor costo deve necessariamente venire preferito al concorrente più costoso. In questo senso credo che il ricorso ai biosimilari, quando possibile, rappresenti un mezzo molto utile per recuperare risorse da investire in altri settori di importanza strategica.

Seconda considerazione. A mio parere è necessario fare molta attenzione alle cosiddette “linee avanzate di terapia”, quarte, quinte, seste, per le quali potrebbe essere discutibile impiegare farmaci dal costo elevatissimo che forse troverebbero indicazione migliore negli step terapeutici di primo livello.

Terza considerazione. Sulle questioni adesso ricordate credo siano fondamentali la massima comunicazione e condivisione tra le comunità dei professionisti e gli amministratori della cosa pubblica al fine di inviare ai pazienti e ai loro familiari un messaggio quanto più univoco possibile per evitare a una popolazione estremamente fragile confusione, dubbi e incertezza.

Riassumo quanto detto finora nel modo seguente: la vera innovazione deve essere sempre perseguita, sostenuta e resa disponibile per ogni paziente, mentre per tutto il resto si dovrebbe ricorrere a complesse manovre di ricerca dell’appropriatezza non solo clinica ma anche organizzativa, considerando che non si può oggi continuare a parlare di sostenibilità affrontando solo la questione dei farmaci e del loro costo.

Alcuni esempi ad illustrare quest’ultimo concetto. È stato dimostrato che pazienti che hanno ricevuto una valutazione multidisciplinare presentano una prognosi migliore rispetto a coloro che sono stati seguiti da un solo clinico. È stato inoltre dimostrato che le donne che hanno scoperto un tumore mammario durante le campagne di screening (neoplasie quindi verosimilmente in fase non troppo avanzata) hanno una prognosi di 8-10 punti migliore di quelle che hanno scoperto la malattia non in corso di campagne di prevenzione. Ancora. Nel caso dei tumori del distretto testa-collo sappiamo ormai con certezza che il limite dei 45 giorni per l’inizio della radioterapia modifica la prognosi di ben 7-12 punti.

La sostenibilità di un qualsiasi intervento terapeutico va quindi ben oltre la questione del costo dei soli farmaci.

Michele CecchiCECCHI - Il fatto che l’innovazione terapeutica sia da salvaguardare perché capace di migliorare la salute delle persone e di riempire vuoti terapeutici è ben noto ormai da tempo anche alle agenzie regolatorie. Ed è altrettanto noto quanto sia grave il rischio di scambiare delle semplici novità per innovazione.

Queste considerazioni hanno finalmente trovato una applicazione pratica con la Legge di Bilancio 2017 che ha stanziato il fondo dei farmaci innovativi e il fondo per i farmaci innovativi oncologici vincolando l’erogazione di tali stanziamenti al grado di innovatività dei farmaci. La stessa legge imponeva ad AIFA di definire i nuovi criteri di classificazione dei farmaci innovativi entro il 31 marzo 2017. Successivamente AIFA, per mezzo di due distinte determine, ha approvato i criteri per la valutazione del potenziale innovativo di un nuovo farmaco. Questi sono articolati attraverso l’analisi di tre dimensioni. La prima è il cosiddetto “bisogno terapeutico” che è condizionato dalla disponibilità di terapie per la patologia in oggetto e indica quanto l’introduzione di una nuova terapia sia indispensabile per dare risposta alle reali esigenze cliniche. Il secondo elemento riguarda il “valore terapeutico aggiunto”. Questo è valutato in funzione della dimensione del beneficio clinico apportato dal nuovo farmaco rispetto alle alternative disponibili, se esistenti, su esiti riconosciuti come clinicamente rilevanti e validati. Infine viene analizzata la “qualità delle prove” a supporto.

Il “bisogno terapeutico” e il “valore terapeutico aggiunto” di un farmaco, per ogni specifica indicazione clinica, possono essere classificati come “Massimi”, “Importanti”, “Moderati”, “Scarsi” o infine “Assenti”.

Per valutare la qualità delle evidenze scientifiche, invece, è stato scelto di adottare la metodologia GRADE che come è noto classifica la qualità delle prove in quattro livelli (alta, moderata, bassa e molto bassa).

Per poter essere definito innovativo, un farmaco, per una determinata indicazione, deve possedere un bisogno terapeutico e un valore terapeutico aggiunto entrambi di livello “Massimo” o “Importante” e qualità delle prove “Alta”.

Questa valutazione multidimensionale esita in un giudizio di riconoscimento di innovatività oppure di innovatività condizionata o infine in un mancato riconoscimento dell’innovatività.

L’attribuzione di un farmaco a una di queste categorie è fondamentale perché comporta effetti diretti sull’accesso ai fondi dei farmaci innovativi, sui tempi di inserimento nei prontuari regionali e sui benefici economici diretti per l’esclusione dal Company Budget.

Un altro aspetto nuovo e molto positivo è che l’esito finale della valutazione dell’entità dell’innovazione terapeutica di un farmaco per ogni indicazione e la relativa relazione della CTS sono consultabili sul portale dell’AIFA fin dalla pubblicazione della determinazione di rimborsabilità e prezzo. L’esplicitazione formale del processo decisionale e delle valutazioni effettuate sono fondamentali per la necessaria trasparenza sull’utilizzo del denaro pubblico.

In conclusione con la legge di bilancio 2017 si è avviato un processo trasparente con cui AIFA è orientata a garantire un rapido accesso, armonizzato su tutto il territorio nazionale, a farmaci che possiedono un chiaro valore terapeutico aggiunto, rispetto alle alternative disponibili in commercio e a incentivare lo sviluppo di farmaci in grado di offrire reali benefici terapeutici per i pazienti.

Michele MaioMAIO - Ovviamente dal punto di vista del controllo della spesa i farmaci possono essere sottoposti a un facile monitoraggio, però non dimentichiamo che si possono spendere soldi in maniera non appropriata anche in molte altre maniere, ad esempio, prescrivendo e facendo eseguire esami diagnostici di scarsa o nulla utilità oppure sottoponendo i pazienti a interventi chirurgici non adeguati o non necessari in un determinato momento.

Certo come oncologo non posso che ribadire che il ricorso a terapie sicuramente costose che però garantiscono ai pazienti una sopravvivenza prima impensabile e un’ottima qualità della vita può essere considerato non un costo quanto piuttosto un vantaggio di innegabile importanza.

Vorrei inoltre sottolineare che la ricerca nel campo dell’Immunoterapia oncologica oggi si sta sempre di più spostando dalla gestione della malattia metastatica a quella delle forme in fase iniziale, come dimostrato dall’esempio del melanoma. L’Immunoterapia infatti riesce a ridurre del 20-30% l’evoluzione verso la malattia metastatica in pazienti colpiti da questa neoplasia che si trovano in fase terza, cioè che hanno già subito una chirurgia radicale e presentano metastasi linfonodali o in altri distretti. Nel corso della loro storia clinica, questi soggetti verosimilmente finiranno per rappresentare un costo molto minore di quanto accadeva in passato con le terapie tradizionali.

Un altro esempio, seppure per adesso limitato a numeri ancora non troppo elevati, è rappresentato dal trattamento adiuvante del cancro polmonare resecabile. In queste situazioni il trattamento immunoterapico prima della chirurgia riesce a ottenere la regressione completa della malattia in circa il 40% dei casi, mentre nel 70-80% si assiste a una riduzione significativa della lesione con conseguente agevolazione dell’opera del chirurgo e riduzione della possibilità che al termine dell’iter terapeutico la malattia si possa ripresentare.

Concludo ribadendo la mia assoluta convinzione sul fatto che in Oncologia le migliori risorse disponibili debbano essere impiegate nelle prime fasi della malattia, in prima o al massimo seconda linea, quando cioè le possibilità per il malato sono massime. L’impiego in terza o quarta linea di farmaci costosissimi che spesso non sono in grado di modificare significativamente la storia clinica dei pazienti richiede a mio parere una approfondita presa di coscienza: o si riesce a ridurne drasticamente il costo oppure, è doloroso dirlo, non dovrebbero essere usati in questi setting.

Michele CecchiCECCHI - Vorrei contribuire alla discussione sulla sostenibilità della spesa che coinvolge queste terapie, affrontando temi molto concreti quali il disinvestimento e la riallocazione delle risorse in Sanità.

I nuovi LEA hanno recentemente espanso in modo notevole l’offerta di prestazioni potenzialmente a carico del Sistema Sanitario Nazionale (SSN). Ma questo è avvenuto in un momento di forte definanziamento del SSN stesso. In questo scenario, prima di rendere disponibile qualsiasi tipo di innovazione tecnologica, farmacologica o di altra natura, i decisori si dovrebbero chiedere cosa togliere dalle potenziali tutele che peraltro, se non sostenute da un adeguato finanziamento, rischiano di tradursi in veri e propri inadempimenti LEA. Oggi, se non si eliminano servizi o prestazioni, talvolta inappropriati proprio alla luce delle innovazioni introdotte, non siamo dunque nelle condizioni di introdurre nel sistema le vere innovazioni. Ed è soprattutto a livello nazionale (commissione LEA e agenzie regolatorie) che si devono affrontare questi temi che presentano delle difficoltà oggettive. La più grande è sicuramente legata al fatto che il processo di disinvestimento e riallocazione non può essere fatto se non all’interno di silos predefiniti rendendo impossibile disinvestire in un certo tipo di prestazione e reinvestire in un altro per ragioni legate alle modalità con cui sono costruiti i vari tetti di spesa.

Sarebbe assai virtuoso e auspicabile riprogrammare fin da subito il tipo di assistenza da erogare per una determinata patologia in funzione dei benefici effetti per esempio di una terapia fortemente innovativa dopo cinque anni dalla sua disponibilità in commercio.

La Legge di Bilancio 2018 prevede, al comma 408, che in via sperimentale per il triennio 2018-2020 il Ministero della Salute avvii, di concerto con il MEF e in via sperimentale, un monitoraggio degli effetti dell’utilizzo dei farmaci inseriti nella lista degli innovati e innovativi oncologici sul costo del percorso terapeutico assistenziale complessivo. Ciò per verificare l’impatto reale di questa tipologia di innovazione. Questo monitoraggio, che come al solito dovrà avvenire con la clausola dell’uguaglianza finanziaria, sarà da realizzare sotto il comitato dei livelli essenziali di assistenza e dunque non è demandato solo all’AIFA. Dovrà avvenire su più aree terapeutiche ed essere svolto sulla base delle informazioni ricavate dai registri dei farmaci innovativi sottoposti a monitoraggio AIFA. Questo con l’obiettivo di essere funzionale alla migliore allocazione delle risorse programmate per il SSN, ivi compresa la rivalutazione dei fondi da destinare per i farmaci oncologi e innovativi non oncologici.

Il disinvestimento e la riallocazione però non riguardano soltanto il top-management ma devono interessare anche il versante clinico.

Oggi, quando ci riferiamo al disinvestimento in ambito farmaceutico sul versante clinico, ci riferiamo quasi esclusivamente al saper cogliere le occasioni della genericazione dei farmaci o dell’adozione rapida del biosimilare. Questi aspetti sono importantissimi (adottare con troppa lentezza il biosimilare certamente garantisce alle aziende produttrici del brand una rendita di posizione che può essere considerata uno spreco di risorse del SSN), ma forse esiste anche una fonte di disinvestimento da evidenze di lavori internazionali.

Mi riferisco in particolare ai farmaci che nella reale pratica clinica non hanno dimostrato, in certe indicazioni, l’efficacia attesa in base ai risultati dei trial clinici registrativi. In particolare, prendendo spunto da quanto detto in precedenza, alcuni di questi farmaci sono andati a occupare un posizionamento terapeutico che interessa le ultime fasi di vita dei pazienti, in virtù talvolta di un buon profilo di tollerabilità del farmaco stesso. Anche se i rimborsi outcome-based hanno ridotto in parte l’impatto negativo della minore efficacia o maggiore tossicità nella reale pratica clinica, questi farmaci rappresentano ancora una fetta consistente di spesa farmaceutica. Sono farmaci che, avendo spesso un buon profilo di tollerabilità e una somministrazione fino a progressione di malattia, sono andati a occupare una posizione in terapia successiva alle terapie innovative di cui stiamo discutendo. Questo fenomeno deve essere governato altrimenti. Questa pratica inappropriata di utilizzare farmaci attivi fino alle ultime fasi di vita dei pazienti si traduce spesso in un notevole spreco di risorse economiche senza alcun beneficio per i pazienti.

Gabriella FontaniniFONTANINI - Vorrei sottolineare il fatto che accanto all’appropriatezza clinica ne esiste una altrettanto importante che è quella diagnostica. Non bisogna infatti dimenticare che se i farmaci antineoplastici spesso hanno costi assai elevati, lo stesso può dirsi anche per alcuni test diagnostici nell’ambito dell’Anatomia Patologica. Questo tipo di prestazioni pertanto dovrebbe a mio parere essere identificato e gestito razionalmente all’interno di PDTA appositamente costruiti che permettano di individuare senza possibilità di errore chi è responsabile di specifiche attività.

Giacomo AllegriniALLEGRINI - Quanto è emerso è assolutamente condivisibile e rinnovo il concetto che i “costi” di alcuni farmaci potrebbero essere ridimensionati da una allocazione condivisa delle risorse, che inizia dalla immediata valutazione del paziente all’interno di un team multidisciplinare che delinea la road map di gestione e cura passo dopo passo. La gestione singola, frammentata del paziente non solo aumenta i costi ma, cosa più importante, confonde e ritarda la cura, che potrebbe avvalersi di molecole o associazioni farmacologiche innovative anche all’interno di protocolli di ricerca.

A tal proposito una considerazione: se l’armamentario terapeutico odierno è andato arricchendosi in questi ultimi anni di innumerevoli molecole innovative, lo si deve alla ricerca, sia essa sponsorizzata sia essa spontanea.

La nuova sfida in Toscana è quella di permettere a tutti di accedere a protocolli di ricerca “a casa propria”, omogeneizzando sempre di più le proposte di cura nell’ottica di offerta e abbattimento di barriere per il paziente e anche nell’ottica di risparmio della spesa pubblica.

Mi spiego meglio facendo un esempio. Pensiamo a un farmaco per il quale uno studio randomizzato ha dimostrato comprovata efficacia ma che per motivi regolatori non è disponibile. Spesso infatti vi è una latenza variabile da mesi ad anni dalla pubblicazione del dato positivo dello studio alla possibilità di prescrivere il farmaco. Ecco che per colmare tale latenza, la ricerca va avanti e vengono formulati ulteriori studi che prevedono analisi molecolari o si prefiggono di rispondere a ulteriori quesiti permettendo di fornire il farmaco in tempi anticipati rispetto all’immissione in commercio dello stesso. Accade però che lo studio non è attivo “a casa” del paziente, implicando spostamenti fisici da parte del paziente, spesso difficoltosi, fino talora una vera e propria rinuncia all’accesso di cura.

Se potessimo invece garantire questa nuova gestione presso l’Oncologia più prossima al paziente, potremmo assicurare sia omogeneità di cura sul territorio sia un abbattimento dei costi.

Toscana Medica - Alla luce di tutte le considerazioni fatte finora, quali sono i rapporti tra specialisti e medici di famiglia nel percorso di diagnosi e cura dei pazienti oncologici?

Mauro UcciUCCI - Sono d’accordo con la professoressa Fontanini sulla importanza fondamentale dei PDTA, soprattutto per cercare di recuperare quei pazienti che si rivolgono comprensibilmente a più specialisti contemporaneamente e che seguono per lo più senza alcuna logica terapie diversificate a seconda del particolare momento della propria storia clinica. Queste persone, psicologicamente assai fragili e spesso assai disorientate, non possono che beneficiare di un percorso strutturato di presa in carico che integri in maniera costruttiva tutte le professionalità necessarie ai loro bisogni clinico-assistenziali.

I malati oncologici hanno infatti bisogno di rassicurazioni continue e anche l’esecuzione ripetuta e scarsamente mirata di esami può accrescere notevolmente il loro stato d’ansia.

E altrettanto fondamentale appare il feedback continuo tra medico di base e specialista per dare al paziente la sicurezza di un percorso strutturato e condiviso, monitorato attentamente nel tempo da tutti i professionisti. Se le cose non vengono organizzate in questa maniera il rischio di “perdere” il paziente insieme alla prova dell’efficacia o meno di un trattamento è davvero molto elevato.

Gianni AmunniAMUNNI - Per approfondire i contenuti dell’intervento del dottor Ucci, vorrei dire che io sono profondamente convinto dell’importanza della valutazione multidisciplinare di tutti i malati oncologici, attività della quale deve assolutamente rimanere traccia nella documentazione clinica. Questa valutazione deve coinvolgere in maniera temporalmente contestuale tutti i professionisti all’opera nelle varie fasi del processo di cura, con particolare attenzione ai flussi della comunicazione da e verso il medico di famiglia fin dal momento dell’impostazione del trattamento primario e, aspetto importantissimo, durante la fase di follow-up.

Michele MaioMAIO - Il concetto della multidisciplinarietà nel campo dell’Immunoterapia oncologica appare ancora più complesso di quello che comunemente vediamo nella Oncologia per così dire “tradizionale”. Per fare un esempio ricordo che i farmaci immunoterapici possono causare in percentuali molto basse di pazienti (0,5-1%) degli effetti collaterali maggiori, potenzialmente anche letali, a livello di numerosi distretti, dalla cute al Sistema Nervoso Centrale. Per tale motivo è necessario che la sorveglianza clinica di questi malati possa disporre di numerosi specialisti opportunamente formati che si rapportino costantemente con il medico di base che tutti i giorni segue la situazione.

L’importanza della multidisciplinarietà è dimostrata dal fatto che il gruppo multidisciplinare che a Siena segue i soggetti in terapia immunoncologica è diventato nel tempo struttura di riferimento a livello nazionale per tutti i colleghi che si trovino a dovere gestire effetti collaterali imprevisti e certamente non frequenti (come ad esempio l’encefalite limbica) legati a questi schemi di cura.

Giacomo AllegriniALLEGRINI - Nell’ottica di una presa in carico a 360 gradi, che consideri il paziente nella sua integrità e dimensione fisica, morale, familiare, è doveroso instaurare un filo diretto con i medici di medicina generale, che rappresentano i continui interlocutori con i pazienti. Un filo di comunicazione che permetta di gestire di concerto eventuali criticità terapeutiche e gestionali. Pensiamo alla gestione del paziente non solo durante la fase di trattamento ma anche nelle primissime fasi di presa di coscienza della malattia fino alla fase più avanzata.

Come oncologi dobbiamo farci promotori di confronti diretti mediante giornate di aggiornamento ad hoc su specifici temi quali ad esempio la gestione di eventuali tossicità da nuovi farmaci target e da Immunoterapia.

Come istituzione dobbiamo fornire trasparenza sui servizi e percorsi diagnostici più idonei per quel determinato paziente al fine di garantire una diagnosi e una cura tempestive.

Toscana Medica - Rete oncologica come moderno strumento di governance clinica, universalità delle cure, sostenibilità economica dei sistemi sanitari: come si possono utilmente integrare questi concetti?

Gianni AmunniAMUNNI - Il concetto di Rete in Oncologia significa governo unitario della patologia e lavoro di squadra per far funzionare al meglio le potenzialità di un territorio, dalle risposte di base alla diagnostica di alta specializzazione, all’innovazione clinica e tecnologica.

La Rete Oncologica Toscana, come quella piemontese, compie quest’anno 20 anni di vita e all’epoca della sua costituzione rappresentò una precisa scelta di campo non universalmente condivisa. Oggi le cose sono per fortuna cambiate e ormai da diversi anni il Ministero supporta energicamente l’idea di Rete, al pari di quanto succede in molti altri Paesi europei, anche se purtroppo a oggi in Italia le Reti Oncologiche sono presenti soltanto in Toscana, Piemonte, Veneto, Liguria, Umbria e Lombardia.

Disporre di una Rete Oncologica significa essenzialmente avere sul territorio dei punti di accesso alla gestione della patologia all’interno dei quali operano professionisti che parlano tutti lo stesso linguaggio e che possono attivare un percorso di diagnosi e cura specifico per ogni paziente. Significa anche territorializzare alcune attività e centralizzarne altre, mettere in pratica logiche di raggiungimento di adeguati volumi di casistica e identificare specifiche competenze organizzative per determinate patologie, nell’ottica del razionale impiego delle risorse presenti in un’area geografica definita. La Rete in pratica serve a garantire in quell’area l’omogeneità dell’offerta ai cittadini, offrendo loro la medesima prospettiva di cura e abbattendo, in città come nelle aree rurali, qualsiasi differenza di cultura, capacità di informarsi e attenzione alle problematiche di salute.

Una simile organizzazione richiede necessariamente un governo unitario, una condivisione di vedute e intenti tra tutti i professionisti, da chi lavora nell’ambulatorio periferico a chi opera nel grande centro di riferimento regionale: per questo ripeto ancora una volta che fare Rete significa soprattutto fare squadra.

Gabriella FontaniniFONTANINI - Anche in campo anatomo-patologico l’importanza del lavoro di squadra è fondamentale e vorrei a questo proposito sottolineare il fatto che nell’ottica della Rete l’anatomopatologo che lavora sul territorio ha la medesima “importanza” del collega del centro di riferimento: pensiamo ad esempio all’attività dello specialista territoriale che collabora con l’endoscopista per la diagnosi immediata della patologia polmonare e che deve processare adeguatamente il materiale prelevato per l’invio corretto al centro di riferimento.

Mauro UcciUCCI - Fatta salva l’importanza della Rete Oncologica che ha rappresentato anni fa una battaglia importante partita proprio dalla nostra Regione, un aspetto a mio parere non ancora sufficientemente chiarito è la fine che a oggi fa un paziente entrato nella Rete e in seguito uscito per rivolgersi al settore privato. In questi casi quasi sempre il paziente viene perso al follow-up perché ancora pubblico e privato non sono stati messi in grado di comunicare tra di loro. Un esempio paradigmatico è rappresentato dall’indagine mammografica. Può accadere che una donna risponda a un invito per uno screening ed esegua l’esame in una struttura pubblica, magari ripetendolo però dopo qualche tempo in un’altra privata: in questo modo il medico di base o lo specialista si può trovare in difficoltà a ricostruire la storia diagnostica di questa paziente venendo del tutto vanificata l’idea stessa di Rete.

È pertanto auspicabile che questi problemi vengano in futuro sempre più spesso affrontati e risolti: la tecnologia potrebbe dare un contributo importante con la digitalizzazione delle immagini e il loro trasferimento per via telematica.

Michele MaioMAIO - Ovviamente anche io concordo completamente sull’importanza della Rete Oncologica della quale peraltro faccio parte integrante. Quello che mi lascia però perplesso nel campo specifico dell’Immunoterapia oncologica è se l’impiego di questi farmaci debba essere consentito a tutte le strutture della Rete (comprese quelle a casistica limitata) oppure solo a quelle che vedono e trattano numeri significativi di pazienti o che possono disporre dei team multidisciplinari prima ricordati. Penso pertanto che in questo senso siano necessarie formazione e informazione approfondite per tutti i professionisti a partire proprio dagli oncologi, che possono oggi disporre di trattamenti totalmente diversi da quelli impiegati negli ultimi decenni.

Gianni AmunniAMUNNI - Organizzare una Rete Oncologica non è assolutamente cosa facile. In linea di massima io penso che un Centro oncologico a livello provinciale dovrebbe poter trattare in maniera complessivamente adeguata circa il 70% della casistica tumorale, in relazione continua con tutti gli altri nodi della Rete. Ovviamente situazioni di non frequente riscontro o di particolare complessità (ad esempio, la patologia neoplastica del pancreas) devono essere centralizzate verso quelle strutture in grado di gestirle al meglio, a garanzia soprattutto del paziente e del suo stato di salute. Stesso discorso può essere fatto per il tumore della mammella che dovrebbe essere indirizzato verso quelle Breast Unit che vedono almeno 150 nuovi casi all’anno e per il melanoma che in Toscana viene curato in tre strutture dedicate.

Giacomo AllegriniALLEGRINI - Condivido quanto precedentemente esposto. Una rete non è tale se non ha insito nel suo essere la dinamicità, il confronto, la connessione ed evoluzione.

A tal proposito, proprio per ottemperare ai principi suddetti, il dipartimento oncologico che dirigo ha creato una rete nella rete e cioè dei veri e propri gruppi di lavoro suddivisi per patologie (colon, mammella, prostata ecc.) o competenze specifiche (cardioncologia, terapie di supporto) all’interno dei quali si sviluppa un intenso e costruttivo dialogo.

Questi gruppi hanno prodotto delle raccomandazioni interne al fine di omogeneizzare il percorso oncologico di cura dei pazienti dell’ATNO. Inoltre, si sono aperti a un confronto più ampio andando a rapportarsi con i colleghi dell’Università di Pisa, anche nell’ottica di interscambio di linee guida e di esperienze, e in previsione del prossimo futuro che confermerà le aziende territoriali come dei veri e propri attori nella gestione del trattamento immunoterapico.


Il Prof. Michele Maio, in qualità di Direttore dell’Immunoterapia Oncologica presso L’Università degli Studi di Siena, dichiara che nella Sua attività universitaria ha ottenuto finanziamenti da Aziende operanti nel settore.


Gli Autori partecipanti alla discussione hanno dichiarato l’assenza di conflitto di interessi.

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