Linee guida dei criteri diagnostici della gammapatia monoclonale e del mieloma multiplo

Alessandro Gozzetti  Laurea in Medicina e Chirurgia presso l’Univ. di BO nel 1993. Specializzazione in Ematologia presso l’Ist. Seragnoli di BO. Ricercatore c/o il Cancer Center della University of Chicago, dal 1998 al 2001. È dal 2002 dirigente medico c/o l’AOU di Siena.

M. Bocchia Ematologia, AOU Senese, Policlinico Le Scotte.

S. Briani  Direttore Sanatorio, AOU Senese.

A. Bosi Ematologia, Università di Firenze, Ospedale Careggi Firenze.


Coordinamento di Ematologia Area Vasta Sud Ovest

Alessandro Gozzetti

Nuove acquisizioni biochimiche, genetiche-molecolari e immunofenotipiche si sono integrate al processo diagnostico della gammapatia monoclonale (MGUS) e del mieloma multiplo (MM) contribuendo a migliorare sensibilmente la capacità diagnostica e prognostica del medico ematologo. Recentemente le linee guida regionali (Area Vasta Sud-Ovest) dell’approccio diagnostico alla gammapatia monoclonale /mieloma sono state rivisitate e stilate alla luce delle recenti novità scientifiche internazionali nell’ambito di una riunione tenutasi presso il Centro Direzionale dell’Azienda Ospedaliera Universitaria Senese.

Gammapatia monoclonale di incerto significato
La gammapatia monoclonale di incerto significato (MGUS) indica una condizione caratterizzata dalla presenza di una componente monoclonale sierica e/o urinaria, plasmacellule monoclonali midollari < 10%, in assenza di sintomi clinici e segni quali anemia, lesioni osteolitiche, insufficienza renale, ipercalcemia ed iperviscosità.
La MGUS interessa prevalentemente l’adulto, anziano. Presenta infatti un’incidenza pari al 5% in soggetti di età superiore a 70 anni, e pari a circa il 10% in individui oltre 80 anni.
Il nome gammapatia monoclonale “benigna”, deriva dal fatto che più del 70% dei pazienti muore per cause non correlate alla gammapatia. In base al comportamento clinico nell’arco di 25 anni di osservazione media si distinguono tre tipologie di pazienti:

  • Gruppo I (55% delle MGUS): è rappresentato da pazienti che durante il periodo di osservazione non mostrano aumenti significativi dei livelli di componente monoclonale e muoiono per cause non correlate alla presenza di paraproteina.
  • Gruppo II (20% circa delle MGUS): è rappresentato da pazienti che durante il periodo di osservazione subiscono un incremento della componente monoclonale rispetto alla diagnosi senza però sviluppare un mieloma o un’altra patologia.
  • Gruppo III (25% circa delle MGUS): in questo gruppo vi sono tutti quei pazienti che nel corso del periodo di osservazione sviluppano un mieloma multiplo (che rappresenta la stragrande maggioranza dei casi evoluti), una amiloidosi AL (rara), una macroglobulinemia di waldestrom (11% dei casi), oppure una patologia linfoproliferativa (8%).

In aggiunta alla visita medica, indagini essenziali quando si sospetta una componente monoclonale sono:

  • Emocromo
  • Elettroforesi delle proteine sieriche
  • Dosaggio IgG-IgA-IgM
  • Proteinuria 24 h
  • Immunofissazione sierica/urinaria
  • Proteinuria Bence-Jones: determinazione quantitativa
  • Creatinina, azotemia
  • Calcemia
  • VES, PCR
  • SGOT, SGPT,G-GT,FA, bilirubina
  • B2- microglobulina
  • Radiografia dello scheletro in toto
  • Aspirato midollare e biopsia ossea
  • Biopsia del grasso periombelicale
  • Catene leggere libere sieriche (FLC)

LE CATENE LEGGERE LIBERE SIERICHE
Rappresentano la novità nell’approccio diagnostico della MGUS. La determinazione con metodi immunochimici delle catene leggere libere kappa e lambda nel siero (free light chains-FLC) e la stima del rapporto k/l (FLC-R) si basa sul riconoscimento di epitopi esclusivi delle FLC che risultano inaccessibili al legame con anticorpi nell’immunoglobulina intatta; essa rappresenta quindi un indice molto sensibile di clonalità imputabile ad una proliferazione clonale di plasmacellule (o linfociti) che determina un eccesso di produzione di catene leggere e lo sbilanciamento della secrezione fisiologica delle catene leggere k o l.

RISCHIO PROGNOSTICO MGUS
Sino ad oggi l’unico metodo per identificare i pazienti a maggiore rischio di progressione era la misurazione della componente monoclonale sierica o urinaria serialmente a controlli semestrali. Con l’introduzione delle catene leggere libere sieriche la sensibilità diagnostica e prognostica è migliorata decisamente.
Infatti è stata introdotta una tabella di rischio per stratificare rischio di progressione nel paziente con gammapatia che prende in considerazione i livelli di componente monoclonale, il tipo di componente monoclonale IgG o non IgG e il rapporto delle catene leggere libere nel siero normale o alterato. (Tabella 1 e Figura 1).

Tabella 1

 

Questo sistema suddivide le gammapatie in quattro gruppi prognostici. Tale stratificazione comporta un effettivo miglioramento per una più accurata sorveglianza nei confronti del paziente affetto da MGUS ma anche notevoli risparmi per il sistema sanitario riducendo la necessità di controlli ospedalieri in circa un 40% dei pazienti con gammapatia.
Infatti i pazienti a basso rischio possono essere seguiti a follow-up anche ogni 2 anni ed eventualmente riaffidati al medico curante, i pazienti del gruppo intermedio 1-2 necessitano di controlli ogni 6 mesi, i pazienti ad alto rischio di evoluzione necessitano invece di un follow up a 2-3 mesi in ambiente specialistico.

MIELOMA MULTIPLO
Con il termine “mieloma multiplo”, si definisce una emopatia maligna caratterizzata dalla proliferazione clonale di plasmacellule. Nel 98% dei casi è presente nel siero o nelle urine una quantità elevata di immunoglobuline detta componente monoclonale (CM). Questa CM al tracciato elettroforetico migra nella regione gamma o beta, generalmente producendo il caratteristico tracciato elettroforetiche detto “a corna”. Quando la CM è rapresentata solo da una delle catene leggere Kappa o lambda avremo quello che viene chiamato mieloma micromolecolare. In questo caso l’elettroforesi delle proteine può presentare una ipogammaglobulinemia. Il mieloma multiplo costituisce l’1-2% di tutte le neoplasie e 10-15% delle emopatie maligne. La frequenza nella popolazione generale è di quattro-cinque nuovi casi per 100.000 abitanti. In Italia si possono calcolare circa 4000 nuovi casi l’anno. L’età mediana di insorgenza è 65 anni, solo nel 10-15% dei casi l’età è inferiore a quarant’anni. Vi è una lieve prevalenza dei soggetti di sesso maschile.
La necessità di iniziare una terapia va sempre considerata in presenza di CRAB, acronimo inglese che sta ad indicare la presenza di valori elevati di calcemia, insufficienza renale, anemia, malattia ossea.
La stadiazione più comunemente usata è quella introdotta nel 1975 da Durie e Salmon che divide i pazienti in tre gruppi clinici prognostici e che prende in considerazione tipo e quantità della CM, presenza o meno di lesioni scheletriche, presenza di anemia, proteinuria di Bence Jones, presenza o meno di insufficienza renale (Tabella 2).
Tipicamente lo stadio I viene definito asintomatico mentre il II-III necessitano trattamento.

Figura 1

Tabella 2

NUOVI CRITERI DIAGNOSTICI
Le indagini da eseguire alla diagnosi nel paziente con mieloma multiplo di I livello indicate sono le stesse già indicate per la diagnosi di MGUS.

Catene leggere libere sieriche
Le FLC sono un esame fondamentale nel mieloma multiplo. Circa l’80% dei mielomi non secernenti una componente monoclonale (non secernenti) presentano una alterazione delle FLC che rappresentano quindi l’unico metodo per monitorare la malattia. Inoltre un rapporto FLC k/lambda alterato rappresenta un fattore di rischio per la progressione a mieloma sintomatico in assenza di sintomi CRAB. Le FLC anomale in rapporto >100 rappresentano inoltre criterio indipendente per iniziare un trattamento nel mieloma asintomatico.
Indagini diagnostiche nuove di II livello sono rappresentate da:

  • Citogenetica/FISH
  • Studio immunofenotipico plasmacellule monoclonali da aspirato midollare
  • RMN rachide + bacino,
  • TC/PET- Whole Body RMN

Citogenetica/FISH
L’analisi citogenetica e in particolare la FISH su plasmacellule separate da aspirato midollare sono esami essenziali per la definizione del rischio prognostico alla diagnosi nel paziente con mieloma multiplo. Infatti permettono un riscontro di alterazioni ad alto rischio (del 17p, alterazioni cromosoma 1, t 4;14, cariotipo ipodiploide) rischio standard (t11;14, cariotipo iperdiploide, del 13q) dove la sopravvivenza può variare da 7-8 anni a <3 anni. La definizione del rischio prognostico, in particolare nel paziente di età inferiore a 65 anni, può cambiare l’intensità dell’atteggiamento terapeutico programmato dal medico ematologo dalla sola chemioterapia fino al trapianto di midollo osseo autologo o allogenico, cosí come può guidare le strategie di intensificazione terapeutica di consolidamento e mantenimento post trapianto.

Immunofenotipo
Lo studio immunofenotipico delle plasmacellule mielomatose separate da aspirato midollare può identificare pazienti a maggior rischio di progressione, inoltre questa è ad oggi la metodica unica di valutazione della malattia minima residua dopo terapia.


PET/TC e RMN
Un 30% circa dei pazienti con mieloma mostra lesioni litiche alla RMN assiale del rachide + bacino o alla TC PET non evidenziate all’esame del RX sistemico dello scheletro alla diagnosi. Per tale motivo tali metodiche radiologiche sono esame complementare al sistemico dello scheletro standard e complementari tra loro. La nuova classificazione del mieloma multiplo prevede che >1 lesione evidenziata alla RMN del rachide + bacino sia condizione sufficiente per iniziare una terapia nel paziente asintomatico.
La TC/PET inoltre riesce ad individuare lesioni metabolicamente attive particolarmente importanti nella valutazione di plasmacitomi extramidollari e della risposta alla terapia.


CONCLUSIONI
L’avanzamento rapido e continuativo delle conoscenze nel mieloma multiplo dalla biologia al procedimento diagnostico, all’identificazione di sofisticati sistemi per la valutazione del rischio prognostico insieme alla scoperta di nuovi e potenti farmaci ha permesso di migliorare notevolmente la sopravvivenza e la qualità di vita del paziente. Per tale ragione si rende sempre più evidente e necessario che tali pazienti siano seguiti presso centri di riferimento ematologici per un corretto inquadramento diagnostico prognostico allo scopo di fornire al paziente la migliore prospettiva terapeutica al momento disponibile.

 

Info: Questo indirizzo email è protetto dagli spambots. È necessario abilitare JavaScript per vederlo.

 

In Evidenza

Si informano i lettori di Toscana Medica che sarà di prossima pubblicazione un forum dal titolo “LA FRAGILITA’ OSSEA: UN PROBLEMA CHE POSSIAMO AFFRONTARE MEGLIO”. Si ringrazia la

lilly

per il proprio contributo non condizionante.

Invia un articolo

INVIA UN ARTICOLO

Scarica PDFSCARICA LA VERSIONE PDF DEI BOLLETTINI MENSILI

CERCA ARTICOLI

newsACCEDI AL NOTIZIARIO

Il nostro sito utilizza i cookies per offrirti un servizio migliore.

Se vuoi saperne di più o avere istruzioni dettagliate su come disabilitare l'uso dei cookies puoi leggere l'informativa estesa

Cliccando in un punto qualsiasi dello schermo, effettuando un’azione di scroll o cliccando su Accetto, presti il consenso all’uso di tutti i cookies.