Il riesame dello studio 329 su paroxetina in bambini e adolescenti

Carlo Manfredi  Specialista in farmacologia clinica e in pediatria, medico di medicina generale, Presidente Ordine Medici Massa Carrara. Già Presidente sottocommissione per la sperimentazione clinica del CEL ASL 1 e membro della CTR Regione Toscana.


Carlo ManfrediLe conoscenze scientifiche sono indispensabili per prendere decisioni cliniche e assistenziali. Peccato che sia pubblicata solo la metà circa di tutti gli studi clinici e che una parte dei risultati sia omessa per nascondere eventi avversi, esiti negativi o risultati non desiderati. La mancata pubblicazione o la pubblicazione selettiva dei risultati è alla base dell’iniziativa RIAT (Restoring Invisible and Abandoned Trials) lanciata dal British Medical Journal e da PLoS Medicine nel 2013. 
L’iniziativa si propone non solo di “riesumare” gli studi non pubblicati, ma anche di analizzare in modo rigoroso e critico i trial clinici la cui pubblicazione potrebbe essere stata incompleta e l’interpretazione non del tutto corretta, a causa di imperfezioni, inesattezze o manipolazioni dei dati, e di rendere note le conclusioni del loro lavoro.

La paroxetina era stata proposta nel 2001 per la sua efficacia e tollerabilità anche per il trattamento della depressione negli adolescenti in base alle conclusioni dello studio 329 sponsorizzato dalla SKB, ora denominata GlaxoSmithKline (GSK).
Lo studio 329, in doppio cieco e controllato con placebo, aveva coinvolto 12 centri psichiatrici nord americani e arruolato 275 adolescenti di età compresa fra 12 e 18 anni affetti da depressione maggiore da almeno 8 settimane. I partecipanti erano stati assegnati a random a ricevere per 8 settimane paroxetina (20-40 mg), imipramina (200-300 mg) o placebo. Secondo i risultati pubblicati, la paroxetina si è dimostrata più efficace nella depressione adolescenziale grazie alla riduzione dei punteggi della scala HAM-D a valori ≤8 o minori del 50% rispetto al basale e nelle valutazioni eseguite con le scale CGI e K-SADS-L. Le risposte al trattamento con imipramina non furono invece diverse dal placebo. I tassi di sospensione per la comparsa di reazioni avverse erano state del 9.7% per paroxetina e del 6.9% per il placebo. Le conclusioni dello studio a favore di efficacia e sicurezza della paroxetina nella depressione maggiore negli adolescenti hanno supportato per anni l’impiego degli antidepressivi in questa fascia d’età.
Recentemente il gruppo RIAT aveva notificato alla GSK che lo studio 329 sarebbe stato sottoposto a revisione. Il riesame è stato condotto considerando anche i dati resisi disponibili grazie alle pressioni esercitate da una parte della comunità scientifica nei confronti dell’industria farmaceutica. Il riesame RIAT dei risultati dello studio 329 è stato eseguito analizzando migliaia di pagine di dati grezzi e valutando le cartelle cliniche del campione di singoli pazienti arruolati per lo studio. I ricercatori del RIAT hanno messo in evidenza modalità scorrette per individuare i benefici o per classificare gli eventi avversi. L’ingestione di intere confezioni di antidolorifici, le azioni autolesionistiche, il gettarsi dall’alto, ad esempio, in alcuni casi, erano stati classificati come dovuti a “labilità emotiva” o come “comportamenti adolescenziali” e non come tentativi di suicidio. Le conseguenze di queste diverse classificazioni sul profilo di efficacia e di tollerabilità della paroxetina sono tali che le favorevoli conclusioni dello studio originale non sono state confermate dalla nuova analisi. La migliore caratterizzazione di questi eventi è dirimente, alla luce del fatto che l’ideazione e i comportamenti suicidari sono fra gli effetti collaterali più noti e più temuti che compaiono nelle prime settimane di assunzione di questa classe di antidepressivi.
La revisione attuale ha preso come riferimento il protocollo originale dello studio, mentre nell’articolo del 2001 erano stati utilizzati parametri differenti da quelli previsti e non contemplati nemmeno negli emendamenti successivamente presentati. Il riesame dello studio ha mostrato che paroxetina e imipramina ad alte dosi sono inefficaci nel trattamento della depressione maggiore negli adolescenti. Anche gli effetti indesiderati sono risultati ampiamente sottostimati nel 2001. Dal riesame del RIAT è emerso un significativo aumento dei rischi, con ideazioni suicidarie nel gruppo trattato con paroxetina e problemi cardiovascolari nel gruppo imipramina. Le conclusioni dello studio che ha influenzato le scelte cliniche per quasi 15 anni, dopo il riesame rigoroso di un gruppo indipendente, sono state quasi del tutto opposte a quelle degli autori originari. 
La distorsione del dato scientifico è sempre in agguato quando le sue ricadute sugli interessi commerciali sono pesanti. Per prendere decisioni evidence based è necessario che ci siano regolamentazioni e norme legislative specificamente concepite per assicurare che i risultati di tutti gli studi clinici siano resi disponibili, insieme a tutti i dati individuali dei soggetti ammessi alla sperimentazione in modo da permettere anche una loro rivalutazione indipendente da parte di gruppi autonomi. Non è ammissibile che la letteratura scientifica, fonte imprescindibile per prendere decisioni operative, sia inquinata da manipolazioni che rischiano di mettere a repentaglio la salute dei pazienti oltre che la credibilità della scienza.

 

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Il problema posto dal Collega Manfredi è di grandissima rilevanza. L’intreccio dei diversi interessi, sinergici o confliggenti, nella ricerca e produzione di farmaci, insieme alle obiettive difficoltà di leggere i dati mediante un modello matematico convincente sta ingenerando quasi un senso di incertezza nei medici e di diffidenza nella cittadinanza. È ormai ineludibile una riflessione dei medici su una questione così delicata nei rapporti fra scienza e società.

Antonio Panti

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