Vaccini preventivi per le infezioni da HPV

Canio Martinelli Responsabile Ambulatorio Infezioni Sessualmente Trasmesse, SOD Malattie Infettive e Topicali (Dir. A. Bartoloni) Azienda Ospedaliero - Universitaria, Careggi

Paola Corsi Dirigente Medico I livello, specializzato in Malattie Infettive e Tropicali. SOD Malattie Infettive e Tropicali, AOU Careggi.

Antonio Carocci Dirigente Medico I livello, specializzato in Malattie Infettive e Tropicali. SOD Malattie Infettive e Tropicali, AOU Careggi.

 

I papilloma virus umani (Human Papillomavirus, HPV) sono virus a DNA di dimensioni relativamente piccole che sono capaci di infettare la cute, l’epitelio della mucosa ano-genitale e orofaringea dell’uomo. In riferimento alla manifestazione clinica, il condiloma genitale o verruca genitale esterna (EGW) è conseguenziale all’infezione da tipi virali a basso rischio oncogeno (tipi 6 e 11). Un’alta percentuale dei carcinomi cervicali contiene l’oncogeno HPV 16 e gli altri sierotipi virali ad alto rischio sono il 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, isolati da lesioni neoplastiche maligne dell’area anogenitale. Un importante sviluppo per quanto riguarda la prevenzione dell’infezione da HPV è stata la disponibilità di vaccini. Questi hanno un’efficacia protettiva dal 93 al 100% contro la comparsa di lesioni displastiche indotte dai genotipi presenti nei vaccini e contro le lesioni di grado 2 o > di 2 a livello del collo, della vulva e della vagina delle giovani donne arruolate. Questi studi, inoltre, hanno evidenziato che i vaccini sono molto efficaci se somministrati prima che ci sia un’infezione da HPV e quindi prima del “debutto” dell’attività sessuale. La letteratura scientifica, inoltre, riporta molti dati favorevoli alla vaccinazione nei maschi. L’OMS riconosce l’importanza del cancro cervicale e le altre malattie HPV-correlate come problemi di salute pubblica globale e ribadisce la sua raccomandazione di introdurre il vaccino HPV nei programmi di immunizzazione nazionale.

 

Canio MartinelliIntroduzione

I papilloma virus umani (Human Papillomavirus, HPV) appartengono alla famiglia Papillomaviridae e sono virus a DNA di dimensione relativamente piccole che sono capaci di infettare la cute, l’epitelio della mucosa ano-genitale e orofaringea dell’uomo. Sono virus a DNA a struttura circolare di dimensione relativamente piccole, presentano un genoma costituito da una doppia elica di DNA circolare della lunghezza di circa 7,9 paia di kilobasi. I geni vengono distinti in quelli che si esprimono nella fase precoce del ciclo replicativo, denominati E (early) che codificano proteine non strutturali con varie funzioni regolatrici, i geni che codificano le proteine strutturali e che sono espresse tardivamente nel ciclo replicativo denominati L (late) ed infine è presente una regione LCR (Long Control Region) contenente sequenze che regolano la trascrizione genica. È stata identificata un’ampia eterogeneità di HPV, con più di 190 sierotipi che si differenziano tra loro sia per il grado di infettività che di potenzialità oncogene oltre che essere differenti per quanto riguarda i caratteri antigenici, la diversità di proteine strutturali ed il tropismo tessutale. Gli HPV sono strettamente epiteliotropi con alcuni tipi che presentano un particolare tropismo per l’epitelio cheratinizzato e sono gli agenti eziologici dei vari tipi di verruche cutanee e di una particolare condizione, l’epidermodisplasia verruciforme (diffusione delle verruche su tutto il corpo). Altri tipi di HPV, invece, tendono ad infettare l’epitelio scarsamente cheratinizzato e umido delle mucose e sono stati riscontrati nei carcinomi della regione anogenitale, dei papillomi della mucosa orale, dei seni nasali, della laringe. In riferimento alla manifestazione clinica, il condiloma genitale o verruca genitale esterna (EGW) è conseguenziale all’infezione da tipi virali a basso rischio oncogeno (tipi 6 e 11). Un’alta percentuale dei carcinomi cervicali contiene l’oncogeno HPV 16 e gli altri sierotipi virali ad alto rischio sono il 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, isolati da lesioni neoplastiche maligne dell’area anogenitale. L’HPV attraversa più facilmente la superficie epiteliale se è abrasa da un trauma o se sono presenti delle microabrasioni, arriva allo strato basale dell’epitelio e determina molto comunemente un’infezione subclinica o latente. L’infezione clinicamente manifesta rappresenta solo la punta dell’iceberg. Nei casi di infezione persistente con i tipi ad alto rischio, l’integrazione del DNA virale HPV avviene nel periodo tardivo dell’infezione ed assicura il persistere dell’espressione di oncoproteine E6 e E7 che formano dei complessi con le proteine di inibizione espresse dall’ospite inattivandole ed alterando il controllo del ciclo cellulare. L’instabilità genetica derivata può determinare un ulteriore danneggiamento da parte di HPV e con addizionali cofattori delle cellule epiteliali della mucosa si osserva in funzione della severità crescente della lesione, dopo mesi o anni delle lesioni precancerose, displasie o CIN (cervical intraepithelial neoplasia) di grado 1 -2 e 3. L’infezione da HPV a basso rischio, rappresentata dai condilomi, determina il 9% di tutte le IST e sono una condizione molto diffusa e in costante aumento specialmente negli uomini che hanno rapporti con le persone dello stesso sesso. I genotipi HPV ad alto rischio, 16 e 18, è possibile che possano determinare la super-infezione di cellule epiteliali inizialmente degenerate e promuovere la progressione della trasformazione maligna. Il cancro anale, causato anch’esso soprattutto dal sierotipo 16 ed in misura minore dal 18, è presente sia nel maschio che nella femmina e ha un’incidenza che vede un incremento del 2% per anno, con una stima di 27000 casi per anno. Nel complesso, i cancri dovuti a HPV nel maschio sono più bassi di numero rispetto che a quelli che si osservano nella donna, con la differenza che il cancro della cervice può essere individuato anche in stadi precoci, grazie agli efficaci programmi di screening, mentre questo non avviene per tutti gli altri cancri associati a HPV. Queste nuove importanti indicazioni devono servire a rivalutare gli obiettivi attuali di prevenzione, includendo anche come obiettivo la diminuzione delle altre neoplasie HPV indotte che colpiscono entrambi i sessi e che non hanno programmi di screening organizzati come invece avviene per il cancro del collo dell’utero.

 

Vaccini

Un importante sviluppo per quanto riguarda la prevenzione dell’infezione da HPV è stata la disponibilità di due vaccini attualmente presenti in commercio in numerosi paesi del mondo. Questi sono stati realizzati con la tecnologia ricombinante e sono preparati da proteine strutturali L1 purificate che si auto-assemblano per formare specifici gusci vuoti o particelle virus-simili di HPV (VLPs) del gene L1, pseudocapsidi privi di acido nucleico e quindi non infettanti. Il vaccino quadrivalente (Gardasil®, Sanofi Pasteur MSD), è diretto contro HPV tipi 6, 11, 16, e 18 e contiene come adiuvante l’alluminio. L’altro vaccino simile (Cervarix®, GlaxoSmithKline) è diretto solo contro HPV-16 e18 e contiene come adiuvante una miscela di lipopolisaccaridi batterici detossificati (AS04) ed un sale di alluminio. I VLPs sono in grado di indurre la formazione di anticorpi neutralizzanti anti–L1 ad alto titolo con una risposta immunitaria protettiva molto maggiore a quella che si ottiene dopo l’infezione naturale. L’efficacia protettiva dei vaccini anti-HPV è stata evidenziata in diversi studi che hanno mostrato una protezione dal 93 al 100% contro la comparsa di lesioni displastiche indotte dai genotipi presenti nei vaccini e contro le lesioni di grado 2 o > di 2 a livello del collo, della vulva e della vagina delle giovani donne arruolate. Questi studi, inoltre, hanno evidenziato che i vaccini sono molto efficaci se somministrati prima che ci sia un’infezione da HPV e quindi prima del “debutto” dell’attività sessuale. Per quanto riguarda la popolazione maschile, è stato effettuato uno studio che ha mostrato una risposta anticorpale contro le lesioni condilomatose e la displasia anogenitale del 90% nei naive e del 60% nei soggetti con una storia sessuale. La letteratura scientifica riporta molti dati favorevoli alla vaccinazione nei maschi. Questi possono beneficiare per prevenire sia i condilomi, il cancro della sfera otorinolaringoiatrica-ORL, che si osserva anche nella donna, e il cancro anale che è aumentato rispetto alla popolazione generale di circa 37 volte negli MSM e di 90 volte nei pazienti HIV. L’infezione HIV e la conseguente immunodepressione favorisce l’acquisizione e il persistere del virus HPV, infatti in questa popolazione è frequente riscontrare la condilomatosi, le lesioni displastiche e il carcinoma delle cervice che è entrato tra le malattie indice di AIDS. Vaccinare anche gli uomini permette di ridurre il rischio di trasmissione di HPV alle partner femminili ed ai partner maschili. L’analisi costi-benefici ha mostrato che è utile vaccinare le ragazze quando si raggiunge una copertura vaccinale di circa l’80% o nel caso di ragazzi che rientrano tra gli MSM. Per incrementare la protezione contro altri sierotipi di HPV è stato messo a punto un nuovo vaccino HPV9 (Gardasil 9, Sanofi Pasteur MSD), approvato dalla FDA nel dicembre 2014 e che copre i tipi 6, 11, 16, e 18 (come HPV 4) e altri cinque ceppi ad alto rischio di cancro: 31, 33, 45, 52 e 58. Tale vaccino è in attesa dell’approvazione da parte dell’EMA, Agenzia Europea per i Farmaci. L’efficacia e/o l’immunogenicità di Gardasil 9 sono state valutate in sette studi clinici. È aumentata la consapevolezza che il numero di cancri dovuti a HPV non è, purtroppo, appannaggio soltanto delle femmine ma anche dei maschi ponendosi la necessità di introdurre la vaccinazione anche nei ragazzi, là dove la copertura vaccinale delle femmine è bassa.

 

Posologia, ciclo di vaccinazione

Per il vaccino HPV quadrivalente, come per il vaccino bivalente, il programma di vaccinazione indicato dal produttore è di 3 dosi e dipende dall’età della persona che riceve il vaccino. Dall’età di 14 anni ed oltre, il vaccino sarà iniettato in ragazze e ragazzi come un programma di 3 dosi (0,5 ml a 0, 2 e 6 mesi). La seconda dose deve essere somministrata almeno 1 mese dopo la prima dose e la terza almeno 3 mesi dopo la seconda. I vaccini anti HPV devono essere somministrati per iniezione intramuscolare ed iI sito di iniezione preferito è la regione deltoide del braccio. Il vaccino non deve essere iniettato per via sottocutanea o intradermica in quanto queste modalità di somministrazione non sono state studiate e quindi non raccomandate. I vaccini HPV2 e HPV4 per le ragazze e i ragazzi di 9-13 anni possono essere somministrati in un programma di vaccinazione in 2 dosi (0,5 ml a 0 e 6 mesi). La seconda dose può essere somministrata tra 5 e 7 mesi dopo la prima.

Conclusioni

L’OMS riconosce l’importanza del cancro cervicale e le altre malattie HPV-correlate come problemi di salute pubblica globale e ribadisce la sua raccomandazione di introdurre il vaccino HPV nei programmi di immunizzazione nazionale. Il rapporto costo-beneficio diventa ancor più favorevole, visto che il protocollo vaccinale può essere effettuato con due sole dosi anziché con tre. Alcuni studi hanno dimostrato come la sola prevenzione dei condilomi genitali e dei costi ad essi correlati possa ripagare in termini anche economici la spesa vaccinale, come dimostrato dai dati di vita reale ottenuti a 4-6 anni dalla vaccinazione in Australia. La vaccinazione anti-HPV è un’opportunità per la popolazione adolescente, ragazzi e ragazze, di usufruire di un programma di prevenzione non discriminante, visto che l’attenzione è più concentrata sulla prevenzione del carcinoma della cervice uterina, piuttosto che sulle altre patologie HPV-correlate. Queste invece, come dimostrato, rappresentano circa il 40% dell’intero carico della malattia oncologica da HPV in entrambi i sessi e per 1/3 sono a carico dei maschi che sono anche il serbatoio dell’infezione. Offrire la vaccinazione anche ai maschi aiuta a proteggere anche le ragazze non vaccinate, riducendo la quota “circolante” di HPV con una protezione superiore. Ne deriva che in base ai dati epidemiologici mondiali ed italiani, sia molto importante porre l’attenzione al valore della vaccinazione come principale strumento di prevenzione primaria.

 

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