Il carcinoma dell’orofaringe HPV-correlato

Una patologia emergente da imparare a conoscere

Luca Giovanni LocatelloLUCA GIOVANNI LOCATELLO, medico specializzando in ORL.

 

 

 FEDERICA MARTELLI, medico specializzando in ORL.

MARIA BENEDETTA NINU, medico strutturato ORL.

ORESTE GALLO, Direttore della SODc ORL.

SODC Otorinolaringoiatria di AOU Careggi, Firenze.

Nella vergognosa politicizzazione della questione vaccini e nella ridda di fake news ha piccato anche il sospetto di inutilità della vaccinazione HPV, in particolare dei maschi. Ebbene, l’articolo che pubblichiamo mostra l’avanzata dei tumori HPV-correlati nel cavo orale di giovani maschi. Purtroppo i negazionisti e gli indifferenti sembrano ignorare la conferma dell’importanza della prevenzione vaccinica, anche di fronte ad alcune patologie oncologiche.
Il carcinoma orofaringeo legato all’infezione da HPV è una patologia oggi di grande attualità perché, secondo alcune stime, potrebbe entro alcuni anni costituire la prima neoplasia ORL. Esso presenta particolarità epidemiologiche, cliniche e terapeutiche ancora oggetto di studio. La vaccinazione dei giovani maschi e femmine potrebbe avere un ruolo rilevante nel controllo di tale malattia.

 

Parole chiave: papilloma virus, orofaringe, carcinoma, HPV, otorinolaringoiatria


I tumori del distretto della testa e del collo, pur condividendo molti fattori di rischio, sono un gruppo molto eterogeneo di lesioni tra le quali spicca, per rilevanza epidemiologica, il carcinoma squamocellulare (HNSCC, Head and Neck Squamous Cell Carcinoma). Esso rappresenta la quinta neoplasia, non cutanea, per incidenza nella popolazione mondiale con 600.000 nuovi casi ogni anno. I recenti dati italiani (2016), provenienti dal registro tumori, stimano una prevalenza di 84.737 maschi e 28.428 donne affette da HNSCC con circa 9.300 nuovi casi attesi ogni anno. Nonostante i miglioramenti diagnostico-terapeutici, in realtà solo il 44,1% dei pazienti risulta ancora vivo a cinque anni. Questo dato sostanzialmente negativo trova spiegazione sia per il ritardo diagnostico e conseguente presentazione clinica in stadio avanzato che per il rischio, stimato attorno al 3% ogni anno dopo la rimozione del tumore primario, di sviluppare seconde e terze neoplasie metacrone.

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Ad oggi, i più importanti fattori di rischio per lo sviluppo di HNSCC sono l’abuso di alcool ed il consumo di tabacco, elementi capaci di influire negativamente anche sul decorso della malattia. Un recente lavoro ci mostra come i fumatori od ex-fumatori abbiano un rischio di oltre sei volte maggiore di sviluppare complicanze peri- e post-operatorie rispetto a chi non ha mai fumato, oltre che una durata della degenza significativamente più lunga. La riduzione della prevalenza dei fumatori nel mondo occidentale e dagli anni Settanta del secolo scorso ad oggi ha di fatto comportato una minor esposizione a cancerogeni, con un significativo calo dell’incidenza dei tumori di laringe, ipofaringe e del cavo orale, in particolare nella popolazione sopra i 60 anni. Al contrario, specialmente dagli anni Novanta in poi nei paesi industrializzati e in particolare negli USA, è stato documentato un costante aumento dell’incidenza dei carcinomi a sviluppo eminentemente orofaringeo in una popolazione di età più giovane e meno esposta ai tradizionali fattori di rischio (Figura 1 a/b). Successivi studi genetici e molecolari hanno permesso di identificare un nuovo agente cancerogeno tipico di queste neoplasie che è il papilloma virus umano (HPV, human papilloma virus).

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Pertanto oggi riconosciamo due grandi tipologie di carcinomi della regione orofaringea. Da un lato vi è la forma “classica”, correlata al consumo di tabacco ed alcool che si presenta di solito come istotipo squamoso cheratinizzante in maschi sopra i 60 anni e riconosce delle ben definite lesioni precancerose (displastiche). Questo cancro spesso mostra alterazioni dei geni p53 e p16 per mutazione, metilazione e perdita di eterozigosità sulle regioni cromosomiche 17p e 9p; la prognosi non è favorevole con i dati di sopravvivenza sopra riferiti.
Dall’altro, il carcinoma orofaringeo correlato a HPV è un’entità nosologica che si è andata sempre più delineando negli ultimi dieci anni. Fino ad allora, il virus era stato implicato nella patogenesi di altre malattie di interesse ORL, quali alcuni papillomi schneideriani naso-sinusali, le lesioni verrucose del cavo orale e la papillomatosi respiratoria ricorrente. Sotto il profilo biologico queste malattie sono legate all’infezione di sierotipi virali cosiddetti “a basso rischio” di trasformazione maligna ossia HPV-6 e HPV-11. Successivamente, l’analisi molecolare ha identificato HPV “ad alto rischio” (HPV 16, 18, 31, 33) nelle lesioni maligne orofaringee, sierotipi spesso chiamati in causa per lo sviluppo delle lesioni precancerose e cancerose della cervice uterina, del pene e della regione anale. Gli studi epidemiologici hanno mostrato che i pazienti colpiti sono più spesso maschi caucasici, con età media di 50 anni e bassa prevalenza di consumo di tabacco. Questi tumori colpiscono tipicamente la regione orofaringea (Figura 2) in cui il carcinoma si presenta come forma poco cheratinizzante, di aspetto basaloide e con metastasi linfonodali che presentano solitamente un aspetto cistico.

Pagina 26 Immagine 0003Come nella cervice uterina, l’attività sessuale oro-genitale, oro-anale e persino oro-orale (“deep kissing”), specialmente con partner multipli, rappresenta un importante fattore di rischio in quanto fonte di microtraumi che possono favorire l’infezione a livello dello strato basale dell’epitelio. Le tonsille linguali e palatine sono particolarmente affette in quanto al fondo delle cripte la sottile interfaccia linfoepiteliale (Figure 3 a/b) rende le cellule molto più suscettibili all’infezione rispetto ad altre sedi ORL caratterizzate da uno spesso epitelio pluristratificato squamoso o respiratorio.
Si stima che la maggior parte delle persone venga a contatto con HPV almeno una volta nel corso della vita e che nella maggioranza dei casi l’infezione si risolva da sé: tuttavia vi sono fattori come l’età avanzata, il fumo o un deficit del sistema immunitario (emblematici i frequenti casi nei pazienti con AIDS) che favoriscono la persistenza e l’azione cancerogena del virus.
Il tempo di latenza fra l’infezione e lo sviluppo del cancro è stimato essere superiore a 10 anni: pertanto, al momento della diagnosi, i “partners” dei pazienti con un cancro legato ad HPV sono già stati esposti al virus. Sorprendentemente, alcuni studi hanno dimostrato come essi non abbiano un rischio aumentato di infezione da HPV eppure un recentissimo lavoro mostra come al contrario potrebbero avere un maggior rischio di sviluppare un’altra neoplasia HPV-correlata. Nonostante tale lunga latenza, ad oggi non esistono esami di screening, codificati sul modello del test di Papanicolau, per la regione orofaringea; inoltre, la sierologia non ha un ruolo ben definito e, soprattutto, ancora non sono note lesioni pre-cancerose capaci di permettere un monitoraggio nei pazienti a rischio. Invece, nelle lesioni cancerose orofaringee dovrebbe sempre essere ricercata la presenza di HPV che costituisce un importante indice prognostico e predittivo positivo. Ciò può essere fatto con metodiche di immunoistochimica ricercando l’iperespressione della proteina p16 (per merito della proteina virale E7) ovvero con metodiche di biologia molecolare, ricercando il DNA di HPV. Al di fuori dell’orofaringe, utilizzare p16 come prova di un ruolo causale di HPV può essere fuorviante con un alto tasso di falsi positivi. Inoltre, mentre il ruolo di HPV nella cancerogenesi delle forme orofaringee appare ben definito, non possiamo dire altrettanto per gli altri distretti di pertinenza otorinolarin­goiatrica.

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Sotto il profilo clinico-terapeutico, i carcinomi orofaringei HPV-correlati si presentano spesso in stadi avanzati e con particolari caratteristiche cliniche e prognostiche al punto che i gruppi internazionali AJCC e UICC, nella più recente edizione del TNM, hanno sviluppato una classificazione specifica per tali neoplasie HPV correlate. Non di rado, le metastasi cervicali linfonodali sono il primo segno di presentazione (Figura 4), eppure la prognosi è nettamente migliore, a parità di stadio, rispetto alle forme p16 negative (sopravvivenza a tre anni, 82.4% se p16+ vs 57.1% se p16-). Particolarmente efficace è il trattamento combinato radio-chemioterapico che presenta meno complicanze rispetto alla chirurgia. Sulla base di tali dati favorevoli, negli ultimi anni diversi autori stanno cercando di valutare l’efficacia di trattamenti meno tossici omettendo, per esempio, la chemioterapia (cd. protocolli di de-intensificazione).
L’infezione del papillomavirus umano è oggi prevenibile mediante la vaccinazione. In commercio esistono due vaccini (Cervarix © e Gardasil ©) che sono approvati per la prevenzione del carcinoma della cervice uterina HPV-correlato e che si rivolgono alle ragazze attorno ai 11-12 anni di età. Tuttavia, l’esplosione epidemiologica del tumore orofaringeo legato ad HPV che, secondo alcune stime, oltrepasserà per incidenza i tumori della cervice entro il 2020 e che potrebbe costituire la prima neoplasia non cutanea a livello di testa e collo, ha posto l’attenzione in merito ad un possibile ruolo profilattico della vaccinazione per i maschi. Non sono stati condotti finora studi specifici in merito all’azione preventiva dei vaccini oggi disponibili per la riduzione del carcinoma orofaringeo che, comunque, rimane affine per eziologia e patogenesi ai tumori ginecologici. Questi studi sono difficili da condurre vista la mancanza di lesioni premaligne note (problema etico) ed il costoso follow-up legato alla già citata lunga latenza. Tuttavia, abbiamo dati che mostrano come il vaccino possa ridurre il tasso di infezione orale del papilloma virus e ci sono lavori, condotti su modelli animali, per la prevenzione del cancro indotto da HPV. Esistono quindi tutte le premesse per ipotizzare un ruolo per questi vaccini nella popolazione maschile in età prepubere così da arginare l’emergenza a livello mondiale e, teoricamente, eradicare l’infezione da HPV che rappresenta una nuova ed importante minaccia oncologica del terzo millennio.

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