Immunomodulanti e infezioni

Immunomodulanti e infezioni: un binomio efficace?

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Andrea NovelliAndrea Novelli, Dipartimento di Scienze della Salute, Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia, Università degli Studi di Firenze

 

 

    

Il razionale dell’impiego di un immunomodulante nelle infezioni respiratorie ricorrenti è legato alla possibilità di migliorare la risposta immunitaria e di potenziare i meccanismi innati di difesa, in modo da ridurre il numero di episodi infettivi e/o di accelerarne la guarigione. Le recenti conoscenze in ambito immunologico permettono una valutazione più accurata degli effetti sia sulla immunità innata che sulla componente adattativa. Allo stato attuale possono risultare utili alcune opzioni terapeutiche naturali come i lisati batterici o di sintesi come il pidotimod.

 

Parole chiave: immunomodulanti, immunità innata e adattativa, infezioni ricorrenti, lisati batterici, pidotimod

 

Gli immunomodulanti, ovvero i modificatori della risposta biologica (Biological Response Modifiers, BRM) sono sostanze capaci di modulare l’attività immunitaria, aumentandola o riducendola e possono avere un’origine sia endogena, quindi essere prodotti naturalmente dall’organismo, sia esogena, in forma di prodotti naturali e di sintesi.

Come sappiamo da tempo, l’immunità innata individua i patogeni grazie a una superfamiglia di recettori (Pattern Recognition Receptors, PRR) in grado di riconoscere una serie di profili molecolari associati ai patogeni stessi (Pathogen Associated Molecular Patterns, PAMP) alla quale appartengono anche i Toll Like Receptors (TLR), una famiglia di recettori transmembrana, espressi soprattutto da cellule sentinella come macrofagi e cellule dendritiche, capaci di stimolare la risposta immunitaria. Un aspetto importante dei Biological Response Modifiers è quello di agire come agonisti dei Toll Like Receptors, con particolare riferimento, per le infezioni batteriche, ai TLR-2 e TLR-4, contribuendo così al potenziamento della risposta alle infezioni microbiche.

In questo ambito, tra le sostanze di tipo naturale vanno in particolar modo ricordate quelle fisiologiche come la lattoferrina, quelle esogene come il Bacillo di Calmette-Guérin (BCG) e i lisati batterici, mentre tra le sostanze di sintesi possiamo citare il pidotimod.

Il miglioramento delle conoscenze ha portato negli ultimi anni a un rinnovato interesse nei confronti della lattoferrina, glicoproteina di 80 kDa appartenente al gruppo delle transferrine, capace di modulare la risposta immunitaria. Si tratta di un vero e proprio peptide antimicrobico, prodotto principalmente dai leucociti polimorfonucleati, presente nel latte dei mammiferi e in altre secrezioni esocrine come la saliva, dotato di una spiccata attività antimicrobica (ascrivibile soprattutto a una sua frazione, la lattoferricina), riconducibile sia a una azione diretta sul microrganismo che a un’azione mediata attraverso la modulazione del sistema immunitario.

In clinica possiamo utilizzare la lattoferrina di origine bovina che si lega a livello intestinale a specifici recettori presenti nella membrana degli enterociti umani, stimolando, mediante produzione di citochine, l’attivazione e la migrazione delle cellule dendritiche e di linfociti e quindi migliorando la risposta in termini di infezione, sintomi di flogosi e anche di prevenzione della cancerogenesi. A oggi tuttavia, rimangono da chiarire la posologia ottimale e le modalità di somministrazione.

Il Bacillo di Calmette e Guérin è un immunomodulante introdotto nel 1921 come vaccino antitubercoIare. In realtà l’effetto del Bacillo di Calmette e Guérin nei confronti della TBC, ma anche verso altre infezioni e alcune forme tumorali, è legato ad alcune attività sull’immunità adattativa e su quella innata attraverso meccanismi di tipo epigenetico. Il Bacillo di Calmette e Guérin infatti è in grado di esercitare un effetto di “allenamento”, rendendo l’immunità innata più reattiva nei confronti delle infezioni e dei tumori.

Infine, tra i Biological Response Modifiers naturali, un ruolo particolare è stato attribuito ai lisati batterici la cui efficacia è stata descritta già all’inizio del secolo scorso.

In genere si tratta di un “cocktail” di batteri Gram-negativi quali H. influenzae, M. catarrhalis, Klesbiella sp. e Gram-positivi, come streptococchi e S. aureus. In funzione delle tecniche produttive possiamo ottenerli tramite lisi chimica o meccanica o utilizzando frazioni ribosomiali. In questo ambito i lisati meccanici sembrerebbero in grado di promuovere una risposta immunitaria più efficiente. Il meccanismo d’azione prevalente è l’effetto sulla immunità innata, mediante attivazione delle cellule dendritiche e stimolazione dei meccanismi effettori dei linfociti T a livello delle mucose delle vie respiratorie. Gli effetti dei lisati batterici sono stati documentati in studi in vitro nei quali hanno dimostrato una capacità di attivazione della risposta immunitaria paragonabile a quella indotta dal lipopolisaccaride (LPS) batterico e in vivo con la protezione da infezioni sia virali sia batteriche. Tuttavia, di recente l’EMA ha sollevato alcuni dubbi sulla loro efficacia e sicurezza nelle infezioni respiratorie ricorrenti (IRR) nell’ adulto e in pediatria, decidendo di revisionare le informazioni disponibili al fine di mantenerne l’autorizzazione al commercio nell’Unione Europea.

Del resto, nei confronti dei lisati batterici esiste una nota serie di problemi legati a possibili controindicazioni, chiaramente evidenziate nelle schede tecniche di questi prodotti, che sono soprattutto legate alla co-somministrazione di vaccini, al limite di età di utilizzo, alla presenza di febbre, asma, infezioni intestinali acute o malattie autoimmuni.

In merito ai Biological Response Modifiers di sintesi va sottolineato che, a differenza di quelli naturali, questi prodotti consentono di determinare con maggiore accuratezza, oltre all’incidenza e al tipo di eventuali effetti collaterali, anche gli aspetti farmacocinetici e farmacodinamici caratteristici. L’archetipo delle molecole sintetiche ad attività modificatrice della risposta biologica è il levamisolo, un derivato imidazo-tiazolico con attività antielmintica che esercita effetti tanto sull’immunità innata, mediante la stimolazione dell’attività fagocitaria dei macrofagi e l’aumentata sintesi delle cellule Natural Killer (NK), quanto su quella adattativa, mediante l’aumento del numero dei linfociti T attivati.

Il levamisolo è stato ritirato dal commercio a causa di una elevata incidenza di effetti collaterali. Questa molecola risulta comunque interessante come modello di riferimento per la presenza nella sua struttura di un gruppo di tipo tiazolico che si ritrova in altri Biological Response Modifiers sintetici più recenti come imiquimod, resiquimod e pidotimod. Le prime due molecole presentano infatti strutture di tipo imidazolico, mentre pidotimod, un dipeptide sintetizzato in Italia nel 1990, si contraddistingue per un gruppo tiazolidinico e una oxopirrolidina che rappresentano le caratteristiche chimiche alla base dei suoi effetti biologici, immunomodulanti e antinfettivi. La molecola è dotata di un meccanismo d’azione particolarmente interessante ed è attiva sia sull’immunità innata, attraverso la maturazione delle cellule dendritiche e, a cascata, l’attivazione di neutrofili, macrofagi e cellule NK, sia sulla adattativa, mediante il potenziamento dell’attività Th1, con aumentata produzione di interferone gamma (IFN-γ), IgG e IgA salivari e tramite modulazione dell’attività Th2, con ridotta produzione di IL-4 e IgE (Figura 1).

Fig1 novelli

Pidotimod in vitro determina un’aumentata espressione del fattore di trascrizione NF-kB, mentre in vivo nel modello murino, dopo stimolazione con ovalbumina, induce un rilevante aumento nella produzione di IFN-γ sia a livello degli splenociti che nel midollo osseo e di IgG-specifiche anti-ovalbumina. In clinica, la somministrazione di pidotimod per 90 giorni in bambini con sindrome di Down sottoposti a vaccinazione antinfluenzale ha indotto al tempo T30 eT90 una produzione di IgG specifiche e un rapporto tra le sottoclassi IgG1/lgG3 nettamente migliore rispetto al gruppo di controllo. Più recentemente, in uno studio laboratoristico-clinico condotto su bambini ricoverati per polmonite acquisita in comunità (CAP) e sottoposti a terapia antibiotica, sono state osservate nel gruppo trattato con pidotimod una up-regulation dei TLR-2 e un’aumentata produzione di IL-12 e TNFα con un potenziamento per un lungo periodo di tempo dell’attività del sistema immunitario e conseguente riduzione del rischio di recidive dell’infezione (Figura 2). Inoltre, uno studio molto recente ha dimostrato la capacità di pidotimod, somministrato per 3 mesi, di riequilibrare le alterazioni del profilo metabolomico osservabili in bambini con infezioni respiratorie ricorrenti, a eccezione solo di alcune espressioni delle funzioni del microbiota che richiedono un periodo più lungo per ritornare alla normalità.

Fig2 novelli

L’efficacia e la tollerabilità della molecola sono state confermate in una metanalisi pubblicata a gennaio 2019 che ha valutato 29 studi condotti in vari Paesi, con oltre 4.000 bambini con infezioni respiratorie ricorrenti e ha evidenziato come il trattamento con pidotimod abbia ridotto il numero di episodi, la durata della sintomatologia e l’uso concomitante di antibiotici rispetto ai soggetti in terapia convenzionale.

Il pidotimod è caratterizzato da una farmacocinetica lineare che risulta indipendente dalla via di somministrazione e dalla dose, con una semivita di eliminazione di circa 4 ore (Figura 3). Alla posologia normalmente utilizzata (400-800 mg BID) per os a stomaco pieno, non si osservano differenze cinetiche in funzione dell’età.

Fig3 novelli

In conclusione, si può dire che il razionale dell’impiego di un Biological Response Modifier nelle infezioni respiratorie ricorrenti nella popolazione pediatrica e in quella geriatrica è legato alla possibilità di migliorare la risposta immunitaria e di potenziare i meccanismi innati di difesa, in modo da ridurre il numero di episodi infettivi o di accelerarne la guarigione.

Allo stato attuale possono risultare utili alcune opzioni terapeutiche come i lisati batterici, anche se deve essere chiarito in maniera definitiva il potenziale rischio di effetti indesiderati, soprattutto nel trattamento a lungo termine. Problematiche che al momento non sono state invece riscontrate con il pidotimod, un Biological Response Modifier di tipo sintetico, capace di modificare la risposta sia dell’immunità innata sia di quella adattativa, intervenendo a vari livelli, anche esercitando un’attività di tipo antiallergico, con un mantenimento prolungato degli effetti che si estendono ben oltre la sola durata temporale del trattamento.

 

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L’Autore dichiara che nel corso della sua attività lavorativa ha ottenuto contributi da Angelini, Gilead, Merck, Named, Pfizer, Valeas, Zambon Group.

 

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