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La Medicina di Precisione e le scienze omiche: risultati, promesse, disincanti

Giampaolo CollecchiaGiampaolo Collecchia, Medico di medicina generale in Massa (MS), docente e tutor di Medicina Generale, Comitato Etico Locale dell’Azienda USL Toscana Nord-Ovest, CSeRMEG, coordinatore animatori di formazione ASL 1 Massa e Carrara, Editorial Reviewer per il “British Medical Journal”

 

 


La genomica sta assumendo sempre maggiore importanza nella programmazione delle politiche sanitarie allo scopo di identificare individui e gruppi di soggetti verosimilmente predisposti allo sviluppo di determinate condizioni patologiche. In questo campo è di fondamentale rilevanza il contributo delle cosiddette scienze omiche.

 

Parole chiave: medicina di Precisione, medicina personalizzata, scienze omiche, politica sanitaria

 

La conferenza Stato-Regioni ha recentemente approvato il “Piano per l’innovazione del sistema sanitario basata sulle scienze omiche”, allo scopo di implementare l’utilizzo della genomica nelle politiche sanitarie per differenziare, all’interno delle popolazioni, individui e gruppi maggiormente suscettibili di sviluppare determinate condizioni, con modalità nuove rispetto a quelle tradizionalmente usate dai professionisti di sanità pubblica. Le scienze omiche, basate sugli enormi sviluppi della biologia molecolare, si propongono di integrare le informazioni prodotte a livello di genomica, epigenomica, trascrittomica, proteomica e metabolomica (Tabella I). I medici di medicina generale, alleati ed espressione di persone-pazienti, si trovano in una posizione fondamentale per trasferire, nella pratica quotidiana, i possibili benefici, ma anche i disincanti, di tali innovazioni tecnologiche.

I medici praticano da sempre una medicina personalizzata, intesa come utilizzo dell’esperienza professionale per adattare i migliori dati di letteratura al singolo paziente. La scienza medica ha peraltro avuto un approccio prevalentemente di popolazione, privilegiando, soprattutto in ambito farmacologico, la risposta del paziente medio rispetto al caso particolare. I risultati sono stati complessivamente di grande valore, anche se ogni giorno milioni di persone assumono farmaci che hanno, nel loro caso, scarsa o nessuna efficacia, mentre sono esposti al rischio di eventi avversi. La Medicina di Precisione, entità culturale con la quale tutti i professionisti della salute si dovranno sempre più confrontare, utilizza i dati delle scienze omiche per analizzare ogni dimensione del singolo individuo, al momento soprattutto i fattori genetici, e oggettivare la natura eterogenea della maggior parte delle malattie e la variabilità dei singoli individui, allo scopo di realizzare il massimo della personalizzazione della cura in ambito predittivo, diagnostico e terapeutico (Figura 1).

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Sono peraltro in fase avanzata studi di integrazione tra le scienze omiche e i big data prodotti dai dispositivi mobili e dalle tecnologie multicanali, ad esempio gli smartphone e i sensori indossabili (mobile health), dalle informazioni derivanti dai social media e dai fattori socio-ambientali.

Il termine Medicina di Precisione è stato coniato in ambito oncologico a seguito del fatto che le neoplasie dipendono nel loro sviluppo dall’accumulo di multiple alterazioni genetiche, che possono renderli particolarmente responsivi a trattamenti specifici, in grado di agire con un’alta probabilità di successo nei confronti della neoplasia e di provocare danni limitati per il malato. L’individuazione di terapie più efficaci, in quanto mirate (targeted), può infatti evitare sotto o sovra-trattamenti e l’esposizione dei pazienti a inutili effetti collaterali, con importanti implicazioni di sicurezza e di costi evitati. La farmacogenetica ha prodotto con queste modalità moltissimi farmaci, che sono in fase di sviluppo (oltre 1500) e già in commercio. Basti pensare all’Imatinib per la terapia della leucemia mieloide cronica, in presenza di mutazione BCR-ABL, o al Trastuzumab nelle neoplasie mammarie HER2 positive. I progressi della Medicina di Precisione si sono estesi anche a molti altri ambiti, in particolare al cardiovascolare, alle malattie ereditarie e infettive. I test di farmacogenomica sono inoltre utili sia per caratterizzare le normali varianti polimorfiche al fine di personalizzare la terapia in termini di dosaggio, sia per identificare eventuali varianti rare che potrebbero dare origine a ipersensibilità o resistenza.

La necessità di nuove metodologie

Lo standard ottimale della ricerca clinica è rappresentato dagli studi clinici randomizzati e controllati, gli RCT (randomized clinical trials). Questi, fondamentali per valutare l’efficacia dei farmaci a livello di popolazione, non si conciliano con la Medicina di Precisione. Sono necessarie metodologie diverse, che non considerano gruppi di pazienti omogenei in quanto affetti dalla stessa neoplasia, ma prendono in esame alcune sue caratteristiche, ad esempio specifici biomarcatori o caratteristiche molecolari. Ad esempio, nello studio a ombrello (umbrella trial), i pazienti con un certo tipo di neoplasia sono studiati per valutare la presenza di una serie di biomarcatori e su questa base distribuiti nei bracci di trattamento con i farmaci corrispondenti, cioè ciascun farmaco è associato allo specifico biomarker. Nello studio a canestro (basket trial), i malati sono reclutati solo sulla base delle caratteristiche molecolari e quindi anche tumori che hanno origine in organi diversi vengono allocati negli stessi bracci di trattamento. Peraltro, questi nuovi disegni di studio sono ritenuti utili soprattutto nella fase precoce dello sviluppo dei farmaci. Per la dimostrazione dell’efficacia clinica il disegno del trial clinico tradizionale rimane lo standard di riferimento.

Problematiche e limiti

La maggior parte delle comuni malattie sono complesse, multifattoriali, a insorgenza tardiva e andamento cronico, come ad esempio il diabete, la cardiopatia ischemica, la demenza, ecc. È dimostrato che anche l’analisi genomica globale (WGS, whole genome sequencing) non è sufficiente per determinare esattamente il rischio di malattia o di risposta a un farmaco a livello individuale. L’espressione genetica è infatti altamente influenzata da scelte personali, ad esempio alimentazione, fumo e attività fisica, e dal cosiddetto esposoma, cioè gli stimoli ambientali, ad esempio inquinamento e composizione del microbioma intestinale. Questi fattori, attraverso meccanismi epigenetici, modulano la trascrizione e la traduzione dell’informazione contenuta nel DNA (Tabella I). Il principale obiettivo della Medicina di Precisione, la capacità predittiva nei singoli individui, è per questo ancora molto limitato, se non per patologie a elevata componente genetica, ad esempio quelle ereditarie, caratterizzate dall’alterazione di un singolo gene, come la fibrosi cistica. In generale, nelle malattie complesse i test genetici evidenziano polimorfismi, correlati alle patologie, che conferiscono maggiore suscettibilità rispetto alla media della popolazione, ma non sono diagnostici.

Tab1 collecchia

In oncologia la possibilità di individuare specifiche mutazioni genetiche, in grado di guidare il trattamento, riguarda attualmente un numero limitato di pazienti e i risultati ottenuti finora, tranne il caso di singole alterazioni genetiche, sono inferiori rispetto alle enormi aspettative. Nell’unico trial controllato randomizzato disponibile, che ha confrontato pazienti trattati con terapia mirata versus malati che hanno ricevuto la terapia standard, non ci sono state differenze significative in termini di sopravvivenza. Il successo limitato della Medicina di Precisione sarebbe attribuibile a diverse possibili cause, ad esempio all’eterogeneità genomica intratumorale, presente sia precocemente nella storia naturale del cancro, per cui il risultato di una biopsia non necessariamente rappresenta le altre parti della stessa neoplasia, sia come meccanismo di selezione darwiniana di subcloni di cellule neoplastiche (evoluzione clonale), trasformate e rese resistenti nei confronti della terapia farmacologica. L’efficacia della terapia della leucemia mieloide cronica con Imatinib si spiega con la presenza di una mutazione clonale specifica presente in tutte le cellule neoplastiche, per questo suscettibili di un’elevata risposta alla terapia, ma si tratta di un’eccezione alla regola. Uno studio ha evidenziato che l’aumento medio della sopravvivenza globale, determinato da 71 terapie antineoplastiche targeted approvate dalla FDA tra il 2002 il 2014, è stato solo di 2,1 mesi. Inoltre, spesso, i biomarcatori coinvolti nel meccanismo di azione di un singolo farmaco sono numerosi e quindi più di uno è predittivo dell’efficacia clinica.

Infine, il numero di mutazioni che caratterizzano ogni tumore, nella maggior parte dei casi, è talmente elevato che è difficile pensare di poter agire in modo mirato su ognuna di queste.

Molte altre problematiche sono oggetto di riflessione, ad esempio l’affidabilità e l’impatto dei diversi sistemi di lettura dei test di sequenziamento genomico, le prove necessarie per arrivare alla registrazione di nuovi farmaci, la sostenibilità necessaria per una equa accessibilità alle innovazioni terapeutiche. Il timore di molti esperti è che, anche se l’elevato prezzo delle analisi molecolari e dei farmaci è destinato a ridursi (l’analisi genomica completa è ad esempio attualmente disponibile a meno di 1000 dollari), la realizzazione di terapie targeted richiede grandi investimenti, con il rischio di uno sfavorevole rapporto costo-beneficio e di una distorsione delle priorità nella ricerca e nell’allocazione di risorse. I finanziamenti necessari per la Medicina di Precisione possono infatti penalizzare le strategie di sanità pubblica, individualizzando ciò che dovrebbe essere una sfida a livello sociale.

Riflessioni conclusive

La Medicina di Precisione è attualmente uno dei principali capitoli di investimento in ricerca, una novità culturale in grado di determinare grandi cambiamenti a livello sperimentale e clinico, anche nell’ambito delle cure primarie. Sono peraltro numerose le domande che dovranno trovare risposta, per quanto riguarda le implicazioni cliniche, ma anche legali, etiche, economiche, politiche. Soprattutto la Medicina Generale, disciplina ontologicamente orientata alla complessità, al “vero” olismo, caratterizzata da un approccio tendenzialmente de-medicalizzante, è in grado di evidenziare i limiti della Medicina di Precisione. Ad esempio, le nuove tecnologie molecolari, attraverso le enormi informazioni disponibili nelle banche dati, mediante il riconoscimento di pattern altrimenti non rilevabili con i comuni procedimenti clinici e diagnostici, consentono una ridefinizione della nosografia medica e la costruzione di nuove malattie o comunque di innumerevoli sottotipi delle stesse (dalla targeted therapy alla targeted research of diseases).

Ciò consentirà di utilizzare terapie mirate e altamente efficaci, ma in alcuni casi il prezzo da pagare sarà una espansione della medicalizzazione, una sorta di medicalizzazione olistica. Nell’ambito delle cure primarie, altre problematiche riguardano soprattutto le informazioni per i pazienti: come evitare aspettative ingiustificate, deludenti per pazienti e familiari, spesso propagate acriticamente dai media? I cittadini dovranno essere informati su limiti e potenzialità del diverso approccio scientifico, a volte difesi da una “prevenzione di precisione, che può degenerare in una predizione fine a se stessa, senza risvolti pratici ma con enormi effetti psicologici e sociali. È già stato coniato il termine genocondriaco!

Il nostro dovere di professionisti della salute, quando ci rapportiamo con i nostri assistiti, è trasmettere chiarezza e verità, evitando di cadere nella trappola dell’utilizzo di concetti e termini di moda, pieni di fascino ma il cui significato spesso non è completamente corrispondente alla realtà.

 

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