Sindrome di Marfan e patologie correlate

Guglielmina Pepe  Professore Associato di Patologia Clinica Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, Università di Firenze DAI CardioToracoVascolare, Responsabile Centro Marfan e Patologie correlate AOU Careggi.

B. Giusti, E. Sticchi  DAI CardioToracoVascolare AOU Careggi, Firenze.


Guglielmina PepeLa sindrome di Marfan (MFS) è una patologia ereditaria del tessuto connettivo a trasmissione autosomica dominante caratterizzata da un notevole pleiotropismo per il coinvolgimento di organi/apparati quali scheletrico, oculare, cardiovascolare, sistema nervoso centrale, cute e polmoni.
L’eponimo deriva dal pediatra francese,Antoine Marfan che descrisse nel 1896 una bambina di 5 anni con manifestazioni scheletriche tipiche della MFS.
Nel 1992 Tsipouras e collaboratori hanno dimostrato una associazione tra famiglie con sindrome di Marfan o ectopia della lente isolata ed il gene FBN1 codificante la fibrillina 1, una proteina strutturale del tessuto connettivo. Studi mutazionali successivi hanno stimato la presenza di tali mutazioni nel 90% dei pazienti con tale sindrome. Nel 2004 Mizuguchi e collaboratori, hanno dimostrato in circa il 5% dei pazienti la presenza di mutazioni nel geni TGFBR1 e TGFBR2, codificanti per i recettori di tipo 1 e 2 del transforming growth factor beta.
Attualmente si ritiene che le manifestazioni complesse e multisistemiche della MFS siano associate alla perturbazione della via del segnale del TGFbeta, presente in molte cellule e tessuti determinata da mutazioni in uno dei geni - FBN1, TGFBR2 e TGFBR1 – che interagiscono tra di loro nella via del segnale (Loeys e coll., 2005).
La diagnosi clinica di sindrome di Marfan fu formulata sulla base di criteri proposti nel 1996 (De Paepe e.coll) e ridefiniti nel 2010 da un gruppo di esperti, clinici e biologi, sulle patologie ereditarie del tessuto connettivo riunitosi a Ghent in Belgio (Loeys’ e coll.). Vengono considerati criteri maggiori: la dilatazione o l’aneurisma o la dissecazione dell’aorta toracica (definendo aneurisma uno Z-score >2), sublussazione o lussazione del cristallino, caratteristiche sistemiche che raggiungano un punteggio=/> 7 (Tabella 1, Figura 1), presenza di un parente di primo grado affetto da sindrome di Marfan con questi criteri; presenza di una mutazione nel gene FBN1 patogenetica e associata ad aneurisma o dissecazione.

Tabella 1La presenza di almeno due criteri maggiori, di cui almeno uno dei primi tre, fa porre diagnosi di sindrome di Marfan. La diagnosi di sindrome di Marfan è PERTANTO essenzialmente clinica. L’analisi genetica è da usare nelle situazioni in cui è presente un solo criterio maggiore e l’identificazione della mutazione genica può farci arrivare alla diagnosi. Questo succede frequentemente per la grande variabilità nell’insorgenza temporale delle manifestazioni cliniche del tessuto connettivo. Infatti, i criteri maggiori possono essere presenti in alcuni soggetti già nei primi anni di vita oppure evidenziarsi nella sesta decade di vita o oltre. D’altra parte il gene FBN1 può risultare mutato anche in altre patologie in diagnosi differenziale con la sindrome di Marfan (Tabella 2).
Recentemente il nostro gruppo ha dimostrato una associazione clinica tra sindrome di Marfan e pazienti con valvola aortica bicuspide (VAB), la più comune cardiopatia congenita, rispetto alla popolazione generale e una associazione genetica tra alcuni pazienti MF/BAV e BAV con mutazioni nel gene FBN1 (Pepe et al., 2014).
In considerazione del carattere multisistemico di queste patologie, per la diagnosi conclusiva di patologie ereditarie del tessuto connettivo, è richiesta una collaborazione multidisciplinare. L’identificazione corretta di un paziente e la valutazione integrata – quando possibile – della famiglia, consente di impostare un iter terapeutico adeguato per ciascuna delle possibili manifestazioni nei vari organi e apparati, inclusi trattamenti chirurgici (cardiovascolari, ortopedici, oculistici). Dalla diagnosi deve derivare un supporto informativo/educazionale ai pazienti ed alle famiglie, inclusivo della consulenza genetica che consideri anche le problematiche connesse con la paternità/maternità. Una particolare attenzione deve essere inoltre rivolta alle donne affette da MFS nella pianificazione e conduzione della gravidanza, che rappresenta un momento particolarmente critico per queste pazienti. L’utilizzo di adeguata terapia medica, la valutazione attenta delle varie localizzazioni della malattia (con particolare attenzione alle manifestazioni cardiovascolari) e l’esecuzione di uno stretto follow-up clinico e strumentale durante tutta la gestazione, consentono, nella maggioranza delle pazienti, lo svolgimento di una normale gravidanza spesso condotta a termine per vie naturali.
Di converso l’esclusione della diagnosi di MFS e di altre patologie correlate in pazienti con ectasia/aneurisma dell’aorta toracica può consentire una politica di attesa ragionata nell’indicazione all’intervento cardiochirurgico. Deve essere tuttavia sottolineato il carattere dinamico delle patologie ereditarie del connettivo: ampia variazione temporale di insorgenza e progressione delle manifestazioni, penetranza incompleta dell’espressione genica che, ad esempio nella valvola aortica bicuspide, si esprime con manifestazioni cliniche variabili nell’ambito della stessa famiglia. Tale caratteristica rende necessaria una rivalutazione periodica di questi pazienti per escludere la comparsa di criteri diagnostici non presenti nelle visite precedenti.

Tabella 2Il Centro di Riferimento Regionale per la sindrome di Marfan e Patologie Correlate ha iniziato la sua attività nel 1996. Attualmente rappresenta il Centro per la diagnosi, controllo, terapia, consulenza genetica e certificazione per esenzione di tali sindromi e detiene anche il Registro di tali patologie per la Regione
Toscana. Circa 30%-40% di pazienti proviene da fuori regione.


Quando inviare un paziente al Centro di Riferimento Regionale per la Sindrome di Marfan e Malattie Correlate?
Quando è presente un criterio maggiore quali ectopia della lente e aneurisma aortico toracico o due o tre manifestazioni sistemiche quali scoliosi, miopia, pneumotorace spontaneo (Tabella 1).

Figura 1

Chi sono i clinici che generalmente segnalano il soggetto/paziente al Centro?
Prima di tutti i pediatri e i medici di medicina generale che sanno bene quanto sono frequenti nella popolazione singole manifestazioni connettivali lievi quali piede piatto, miopia, prolasso della valvola mitrale. Il peggioramento rapido di tali manifestazioni e la copresenza di tre o più manifestazioni sistemiche (Tabella 1) nella stessa persona rende opportuna una visita presso il Centro.
Gli specialisti: cardiologi (prolasso della valvola mitrale rapidamente progressivo, ectasie/aneurismi/dissecazioni dell’aorta o di più vasi specialmente in pazienti giovani, età < 50 anni, valvola aortica bicuspide, storia familiare di aneurisma aortico toracico o di valvola aortica bicuspide; i neurologi per gli aneurismi cerebrali e dei vasi epiaortici e dissezione carotidea; gli ortopedici quando notano più manifestazioni scheletriche in contemporanea che progrediscono nel tempo; gli oculisti non solo nei casi di ectopia della lente ma anche nei casi di miopia grave accompagnata ad altre manifestazioni sistemiche e nei casi di pazienti giovani (<50 anni) che presentino distacco di retina o cataratta o glaucoma; i cardiochirurghi, i chirurghi vascolari, i chirurghi toracici, gli ortopedici che decidono il tipo di intervento anche in base alla consistenza dei tessuti.


Per ottenere informazioni cliniche
Scrivere per e-mail alla Prof.ssa Guglielmina Pepe, responsabile del Centro all’indirizzo:
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Con che richiesta presentarsi?
Presentarsi con una richiesta R99 per visita internistica fatta dal medico curante o da uno specialista.

Prima visita
Durante il primo accesso al Centro viene eseguita la valutazione clinica generale, raccolta la storia anamnestica familiare e genetica e, se necessario, una visita cardiologica e/o ortopedica, e/o oculistica (pediatrica per i pazienti fino a 16 anni) con ecocolordoppler ed elettrocardiogramma. In alternativa è opportuno che i pazienti vengano alla prima visita avendo già i risultati di un dosaggio dell’omocisteina plasmatica, di una visita oculistica con riportati i gradi di miopia, se presente, e controllo del cristallino e della retina, di una visita ortopedica. È utile che il paziente porti i risultati di analisi del sangue e di immagini fatte precedentemente, in particolare quelle riguardanti scheletro, occhi, cardiovascolare e cerebrovascolare.
Al paziente viene consegnata una lettera, indirizzata al collega referente, di risposta al quesito diagnostico nello stesso giorno in maniera da poter discutere subito il contenuto della lettera e di poter rispondere ai quesiti del paziente e dei familiari.
Se opportuno si propone un prelievo di sangue per l’analisi genetica che viene eseguita nei nostri laboratori al Centro Malattie Aterotrombotiche e si dà appuntamento per la visita di controllo.

 

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Si informano i lettori di Toscana Medica che sarà di prossima pubblicazione un forum dal titolo “LA FRAGILITA’ OSSEA: UN PROBLEMA CHE POSSIAMO AFFRONTARE MEGLIO”. Si ringrazia la

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