Aspetti di terapia antinfettiva

Fernando Prattichizzo  Dirigente Medico di Medicina Interna, Azienda Sanitaria Toscana Centro.


Fernando PrattichizzoLe malattie infettive stanno acquisendo sempre maggior peso nell’assistenza sanitaria e sono fonte di crescente allarme sociale, come documentato dai recenti casi di meningite batterica letale. La crisi della Evidence Based Medicine, sancita nel 2014 sul British Medical Journal da Trisha Greenhalgh, che ha più opportunamente spostato l’attenzione sulla Real Evidence Based Medicine, impone che sempre più la clinica e le decisioni terapeutiche siano basate sul ragionamento clinico. Se questo costituisce il thema decidendum su cui ogni medico emetterà la sentenza di assoluzione o condanna del proprio operato, occorre passare ad analizzare il thema probandum.
Nel fondamentale lavoro The origin of 
species by means of natural selection del 1859 Charles Darwin poneva in campo biologico la pressione selettiva negativa alla base della “speciazione”, concetto da completare con quello ben più vasto di “estinzione”, considerato che il 99,9% di tutte le specie che siano mai esistite è ora estinto. I postulati di Koch nel 1884 consentirono la nascita della microbiologia, che ha studiato anche l’evoluzione dei microrganismi. Per citare una clamorosa recente scoperta, è stata addirittura attribuita l’estinzione di massa nel Triassico-Permiano (251 milioni di anni fa) ai protobatteri Methanosarcina per l’enorme quantità di metano che producevano. Recente è l’allarme lanciato per l’intestino, in cui i batteri benefici sono considerati a rischio di estinzione, a causa dell’alimentazione povera di fibre, che comporta una grave perdita di biodiversità. La farmacologia, anche se nata nella prima metà del ‘500 con Paracelso, si è sviluppata soltanto in anni recenti ed ha condotto all’individuazione dei meccanismi evoluzionistici dell’antibiotico-resistenza, come l’inattivazione extracellulare o intracellulare, le modificazioni della parete e delle strutture-bersaglio, l’incrementata sintesi di enzimi inibiti dall’antibiotico, la diretta assunzione del prodotto metabolico inibito, le mutazioni spontanee, lo scambio genetico di materiale cromosomico ed extracromosomico, l’assunzione di DNA libero dall’ambiente, la trasduzione tramite batteriofagi o la coniugazione con trasferimento di plasmidi o episomi. In sostanza, abbiamo compreso gli effetti evoluzionistici della pressione selettiva negativa che esercita sui microrganismi la terapia antinfettiva, che quotidianamente prescriviamo. Inquietante e poco conosciuta, poi, è la compromissione esercitata dagli antibiotici sul sistema immunitario. L’immunologia, introdotta da Edward 
Jenner nel 1796 con il vaccino contro il vaiolo, infezione eradicata proprio grazie alla vaccinazione di massa, costituisce la disciplina fondamentale per impostare una corretta terapia antinfettiva. Oggi sappiamo che esistono chemioterapici inibenti: 1) la chemiotassi dei polimorfonucleati (gentamicina, amikacina, doxiciclina, tetraciclina, amoxicillina); 2) la fagocitosi dei polimorfonucleati (doxiciclina, tetraciclina); 3) l’immunità cellulomediata (amoxicillina, rifampicina); 4) l’attivazione del complemento (tetraciclina, ampicillina); 5) la risposta anticorpale (rifampicina, cotrimossazolo). Sappiamo anche che esistono antibiotici potenzianti l’immunità, come cefodizime, chinoloni e macrolidi, mentre la rifampicina compensa i citati aspetti negativi incrementando chemiotassi e fagocitosi. Di fronte a tali vaste problematiche, non deve meravigliare, quindi, che sul primo numero per il 2016 di JAMA un trial clinico randomizzato abbia dimostrato l’efficacia del trapianto di microbiota fecale fresco nella diarrea da infezione ricorrente del Clostridium difficile. Illuminante sul piano teorico, ma inutile dal punto di vista pratico, è apparso il concetto di “colonizzazione”, come opposto a quello di “infezione”. Nella colonizzazione la flora batterica è presente, ma non produce sintomi o malattia. Evidentemente ci sono situazioni di resistenza immunologica, tale da ostacolare efficacemente la comparsa di malattia, ma praticamente un clinico, che richieda un esame colturale su materiale biologico per un soggetto sano, senza sintomi e senza malattia, dev’essere condannato come minimo per inappropriatezza. Un altro aspetto della clinica appare devastante ed è costituito dalla frequenza elevata di soggetti sottoposti a terapia immunosoppressiva, per lo più corticosteroidea. I corticosteroidi non riducono la concentrazione di anticorpi circolanti, ma inibiscono la chemiotassi leucocitaria per inibizione di sintesi e/o azione delle citochine, sopprimono l’attivazione dei linfociti T e impediscono l’amplificazione dell’immunità cellulomediata. La soppressione delle manifestazioni infiammatorie ad opera dei corticosteroidi può scatenare un disastro potenziale, celando sintomi e segni in soggetti in cui l’infezione può continuare a progredire. Particolarmente pericolosi appaiono per la riattivazione herpetica e tubercolare. Nei reparti ospedalieri di Medicina Interna la terapia immunosoppressiva, per tutte le vie somministrate, compresa quella inalatoria attraverso le vie respiratorie, raggiunge l’impressionante frequenza del 50-60%. Su questo sfondo si inserisce l’allarme lanciato dagli infettivologi per le multiple resistenze dei patogeni ESKAPE (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter) e la messa in commercio, anche se ad altissimo costo, di nuovi antibiotici, come ceftarolina e ceftobiprolo, in attesa di nuove associazioni, come ceftazidime/avibactam e ceftolozane/tazobactam. Non dimentichiamo, in ogni caso, il fondamentale presidio terapeutico delle immunoglobuline, riconosciute dalle Linee Guida Regionali come indicate per i casi di deficienza anticorpale specifica (primaria o secondaria), nella sindrome di Good, nella grave malattia streptococcica di gruppo A, nello shock da stafilococchi, nella sepsi stafilococcica necrotizzante e nella grave o ricorrente colite da Clostridium difficile. In ogni caso occorre uno specifico ragionamento clinico che metta in ordine tutti i fattori e i cofattori della patologia infettiva, prescrivendo la terapia più adeguata. Di recente, ad esempio, abbiamo completamente risolto un caso di mucormicosi in soggetto diabetico, già trattato con antibiotici e corticosteroidi, mediante terapia mirata con anfotericina B liposomiale, basandoci esclusivamente sulla clinica. Attenzione, infine, deve essere prestata alle co-infezioni o riattivazioni infettive, che si manifestano sia per le malattie di base, che per le terapie praticate, come frequentemente avviene per le micosi e le riattivazioni erpetiche.
Ad ogni medico il verdetto sul proprio operato…

 

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