Angiogenesi coronarica e cardiopatia ischemica

Paolo Utari, Cardiologia, Presidio Ospedaliero di Camerata, Firenze.

La cardiopatia ischemica rappresenta la principale causa di morbilità e mortalità nei paesi industrializzati. La mortalità annua in Europa per cause cardiovascolari è di 5,4 persone per 1000 abitanti (50% di tutte le morti e 2,4 decessi sono dovuti alla cardiopatia ischemica). La riduzione di eventi maggiori e la cura dei sintomi rimane l’obiettivo fondamentale. Nonostante le attuali opzioni terapeutiche (mediche, interventistiche, percutanee e chirurgiche) un importante numero di pazienti rimane sintomatico per angina (no-option patients). In questo contesto, la terapia angiogenetica (con farmaci o materiale bioattivo) rappresenta un approccio alternativo al paziente ischemico.

 

Parole chiave: angiogenesi coronarica, cardiopatia ischemica, malattie cardiovascolari, terapia angiogenetica

Angiogenesi/vasculogenesi
Paolo UtariL’angiogenesi rappresenta un complesso processo biologico dove numerosi fattori regolatori entrano in gioco. Nella cardiopatia ischemica si assiste a un alterazione del controllo dei fattori stimolanti/inibenti con risultato di una insufficiente angiogenesi. La formazione di nuovi vasi sanguigni, oltre che durante l’embriogenesi, si verifica in numerosi contesti fisiopatologici come la riparazione di tessuti danneggiati da traumi, la crescita tumorale e in altri contesti di malattie croniche (retinopatia diabetica, Lupus Eritematoso Sistemico, artrite reumatoide). L’angiogenesi, definita come la formazione di vasi capillari ex novo per gemmazione da un letto capillare preesistente, determina come risultato netto un aumento della ­densità capillare. Si differenzia dalla vasculogenesi in quanto questa è il risultato della differenziazione in angioblasti di cellule mesodermiche con formazione di vasi prima inesistenti. La vasculogenesi, tipica dello sviluppo embrionale, ha inoltre la caratteristica di svilupparsi in siti ben definiti, mentre l’angiogenesi si verifica ubiquitariamente. La regolazione dello sviluppo di nuovi vasi è un processo complesso continuamente arricchito di nuove ipotesi eziopatogenetiche. Concettualmente vengono considerati tre tipi di stimoli angiogenetici: meccanici, chimici e molecolari (Figura 1).

Figura 1
I fattori meccanici sono essenzialmente emodinamici (aumento tensione di parete come risultato di un aumento della pressione capillare, innalzamento dello shear stress), chimici (ipossia, azione del nitrossido), molecolari (processi infiammatori con attivazione di numerosi mediatori agenti sulle cellule endoteliali e sui fattori angiogenetici).
Storicamente lo studio delle implicazioni terapeutiche dell’angiogenesi era focalizzato sull’inibizione della crescita di nuovi vasi per il rallentamento delle masse tumorali. Da un paio di decenni l’interesse si è concentrato anche sul ruolo che l’angiogenesi riveste sia sui disordini del circolo coronarico sia su quello periferico. L’obiettivo della terapia angiogenetica è di stimolare la formazione di nuovi vasi che possono accrescere la perfusione in aree miocardiche che non ricevono più un adeguato apporto di sangue/energetico. Il miglioramento delle conoscenze fisiopatologiche della cardiopatia ischemica ha indubbiamente determinato un miglioramento nel trattamento medico, percutaneo e chirurgico della cardiopatia ischemica. Nonostante questo una crescente popolazione di pazienti continua a essere sintomatica, rappresentando quella condizione di angina causata da insufficienza coronarica che non può essere controllata da nessun approccio terapeutico classico. I pazienti con ischemia cronica sviluppano circoli collaterali che rappresentano un sistema di protezione tissutale formato da canali anastomotici preesistenti e da vasi di nuova formazione. È stata dimostrata la capacità da parte di queste neoformazioni di migliorare la soglia ischemica, di ridurre la dismissione enzimatica perinfartuale e di prevenire l’evoluzione aneurismatica post infartuale.


Farmaci e angiogenesi
Numerosi dati sperimentali hanno evidenziato la capacità da parte di alcuni farmaci di stimolare la vasculogenesi. L’effetto terapeutico e la promozione dell’angiogenesi da parte dell’eparina è nota da molti anni (Tabella 1). Tabella 1

Già nel 1982 Taylor osservò il rapido aumento della presenza di mastociti (contenenti eparina) attorno ai capillari neoformati nelle aree di crescita tumorale. Recentemente numerosi fattori di crescita endoteliali sono stati purificati e mappati geneticamente: è stato evidenziato come questi sono potenziati nella loro azione dalla presenza di eparina. Recentemente è stato anche dimostrato come fattori di crescita presenti nei fibroblasti e nelle cellule staminali vengono potenziati nella loro azione dall’eparina presente nella matrice extracellulare. Questi dati sono supportati anche da evidenze di studi su animali e umani. È stato dimostrato come sul cane, il pretrattamento con eparina durante ripetute occlusioni coronariche ischemizzanti, stimolasse un maggior sviluppo di collaterali; in un altro modello sempre sul cane, dopo impianto di arteria mammaria su territorio ischemizzato da precedente occlusione, lo sviluppo di anastomosi tra questo vaso e i vasi coronarici nativi era più efficace in presenza di eparina rispetto a placebo. Le conferme della capacità da parte dell’eparina di potenziare e accelerare lo sviluppo dei vasi in vivo ci è data anche da studi su umani. Somministrando eparina in pazienti con angina da sforzo prima di ogni periodo di esercizio è stato dimostrato un aumento della soglia ischemica (aumento Doppio Prodotto, aumento durata esercizio, sottoslivellamento ST-T a Doppio Prodotto più alto) (Figura 2).

Figura 2
Queste osservazioni erano anche avvalorate da tecniche di imaging, con cui si evidenziava un aumento di circoli collaterali nel miocardio a rischio. L’eparina, interagendo con i mastociti pericapillari accelera la formazione/migrazione delle cellule endoteliali; il suo ruolo angiogenetico è anche espletato attraverso l’interazione con fattori di crescita proteici stimolanti la proliferazione endoteliale. Questi fattori in condizioni normali si trovano a concentrazioni maggiori all’interno dei miociti e sulla membrana delle cellule endoteliali. L’ischemia (ipossia) cellulare, l’acidosi e l’aumento di adenosina rappresenterebbero uno stimolo al rilascio e all’interazione con l’eparina di questi fattori di crescita. Ulteriori dati suggeriscono di come l’eparina possa aumentare la presenza di circoli collaterali quando si associa a altri stimoli angiogenetici come l’ischemia ripetuta, l’occlusione coronarica e l’esercizio fisico. Anche il dipiridamolo è stato oggetto di studio. Lo stato ipossico devia il metabolismo purinico verso la produzione di adenosina la quale determina, oltre a vasodilatazione, anche uno stimolo angiogenetico diretto (dimostrato anche clinicamente dall’innalzamento della soglia ischemica). Il dipiridamolo, riducendo il re-uptake dell’adenosina, ne determina un incremento interstiziale: se stimolati cronicamente i recettori A1 e A2 dell’adenosina rilascerebbero fattori di crescita endoteliale e mRNA angiogeneticamente attivi. Studi in vitro suggeriscono, che a seguito di questi stimoli, la componente di maturazione di vasi preformati è superiore alla formazione di vasi ex novo.
A conferma dell’importanza del sinergismo degli stimoli, il più alto grado di concentrazione di adenosina è trovato quando la somministrazione di dipiridamolo è associata a esercizio fisico. Lo sviluppo massimo di circoli collaterali si raggiunge dopo 3-6 mesi di esposizione combinata agli stimoli. Tale accrescimento angiogenetico persiste per alcuni mesi dopo la sospensione degli stimoli, dopodiché è stato dimostrato il riassorbimento dei circoli collaterali neoformati. Recenti evidenze hanno individuato, inoltre, che il blocco degli adrenocettori alfa 1 (utilizzando prazosina, indipendentemente dalla capacità vasodilatante) si traduce in uno stimolo angiogenetico. Anche i nitrati, attraverso l’incremento del nitrossido intracellulare, sembrerebbero indurre la produzione endogena di fattori angiogenetici.

Evidenze cliniche
Nonostante i promettenti dati sperimentali, nessun farmaco da solo si è dimostrato utilizzabile nella pratica clinica, sia per la perdita d’efficacia durante il trattamento sia per la comparsa di effetti collaterali. Diversamente, la combinazione di stimoli farmacologici (eparina) e esercizio fisico è stato dimostrato essere in grado di incrementare i circoli collaterali coronarici e di migliorare la soglia ischemica. Fra le ipotesi eziopatogenetiche più accreditate durante l’ischemia indotta dallo sforzo fisico o dal pacing, l’incremento dello shear stress e la vasodilatazione stimolerebbero numerosi fattori di crescita cellulare quiescenti in condizioni normali. L’angiogenesi si può quindi considerare un meccanismo protettivo nei pazienti con cardiopatia ischemica che non può talvolta essere sufficiente a controllare la progressione della malattia. In questo contesto si inquadra il razionale del potenziamento della fisiologica angiogenesi da parte dei vari presidi terapeutici.

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In Evidenza

Si informano i lettori di Toscana Medica che sarà di prossima pubblicazione un forum dal titolo “LA FRAGILITA’ OSSEA: UN PROBLEMA CHE POSSIAMO AFFRONTARE MEGLIO”. Si ringrazia la

lilly

per il proprio contributo non condizionante.

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