L’altra faccia della medaglia: quando dimenticare fa bene

Maria Beatrice PassaniMARIA BEATRICE PASSANI, laurea in Scienze Biologiche c/o l’Univ. di Firenze, PhD in Biological Sciences alla Columbia University di New York. È professore associato c/o il Dip. di Scienze della Salute dell’Università di Firenze. I suoi studi hanno contribuito a spiegare come i farmaci istaminergici possano avere risvolti terapeutici nel trattamento di patologie cognitive e hanno evidenziato il potenziale terapeutico di farmaci istaminergici per il trattamento di disordini alimentari.

PATRIZIO BLANDINA, laureatosi in Medicina e Chirurgia c/o l’Università degli Studi di Firenze, è Professore Ordinario di Farmacologia e Direttore del Dipartimento di Neuroscienze, Psicologia, Area del Farmaco e Salute del Bambino dell’Università degli Studi di Firenze.

La ricerca preclinica sui disturbi dell’apprendimento e della memoria fornisce nuove prospettive terapeutiche per il trattamento di patologie psichiatriche come il disordine da stress post-traumatico. In questo articolo illustriamo come i classici farmaci antiistaminici potrebbero modificare la traccia mnemonica associata a eventi traumatici con miglioramento delle risposte cognitive di pazienti psichiatrici.

 

Parole chiave: memoria, istamina, propranololo, ansia, disturbo post-traumatico da stress


L’ansia è un’emozione caratterizzata da cambiamenti fisici, aumento della pressione sanguigna, sudorazione, tachicardia, e da sensazioni di preoccupazione e paura non connesse a un pericolo reale. I disturbi d’ansia affliggono circa un terzo degli italiani adulti nel corso della loro vita, e si manifestano come attacchi di panico, disordini ossessivo-compulsivi, disturbi post-traumatici da stress, ansia generalizzata, fobia sociale ed altre fobie specifiche. Questi quadri sintomatologici hanno in comune la paura ed il terrore irrazionali e sono probabilmente il risultato di alterazioni della memoria emotiva, quella forma di memoria che associa il ricordo di stimoli o esperienze alla risposta emozionale che questi evocano.
Che si tratti della paura di essere terrorizzati quando si parla con sconosciuti (tipica della fobia sociale), o del timore di essere aggrediti in situazioni di totale sicurezza, dopo un’esperienza traumatica (una reazione tipica del disturbo post-traumatico da stress), chi non vorebbe vivere senza ansia e scordare gli eventi spiacevoli che hanno condotto ad apprendere che una situazione precedentemente innocua predice qualcosa di pericoloso? Il trattamento standard di tali fobie è la terapia di esposizione, che consiste nel presentare ripetutamente al paziente l’oggetto temuto o la memoria di eventi spaventosi in un ambiente sicuro, in modo da fare perdere il loro effetto terrificante. Questa procedura ha lo scopo di creare una nuova memoria in cui la paura è soppressa e che ha il sopravvento sulla vecchia memoria. Tuttavia quest’ultima persiste, infatti un nuovo trauma o la riesposizione con un’intensità elevata all’esperienza originale possono risvegliare nel paziente la vecchia paura. La terapia di esposizione ha altri limiti: è efficace solo in circa la metà dei pazienti ed è rifiutata da molti che non vogliono rivivere i ricordi di aggressioni ed altre esperienze traumatizzanti.
La memoria emotiva è il risultato di una sequenza temporale di processi che comprendono l’acquisizione, il consolidamento e il recupero, che sono stati studiati diffusamente nell’animale e nell’uomo. Sappiamo che questi processi coinvolgono progressivamente l’amigdala, l’ippocampo e la corteccia prefrontale e che il consolidamento, il processo in cui una memoria labile e di breve durata si trasforma in una memoria stabile e a lungo termine, richiede la sintesi di nuove proteine, poiché l’anisomicina, un inibitore della sintesi proteica, ha un effetto amnestico. Inoltre il consolidamento è sotto il controllo di vari neurotrasmettitori, poiché l’attivazione di vari sistemi, inclusi quello noradrenergico e quello istaminergico rafforzano il ricordo di memorie emotive.
Nel cervello l’istamina è sintetizzata dalla L-istidina ad opera dell’istidina decarbossilasi nei neuroni istaminergici, che si trovano esclusivamente nei nuclei tuberomamillari dell’ipotalamo ed inviano assoni a tutte le regioni del cervello (Panula & Nuutinen, 2013) dove l’istamina viene liberata. È nel nostro laboratorio a Firenze che è stato scoperto il ruolo cruciale dell’istamina nel consolidamento di memorie di eventi avversi (Benetti et al. 2015, Passani et al. 2001). A ratti con livelli di istamina normali e a ratti privati dell’istamina mediante l’iniezione di alfa-fluorometilistidina, un inibitore suicida dell’istidino-decarbossilasi, è stato insegnato a temere un ambiente, la gabbia dove veniva condotto l’esperimento, associandolo ad uno stimolo avversivo, una scossa elettrica. Solo gli animali con livelli di istamina normali, quando posti una seconda volta nella stessa gabbia dove avevano ricevuto la scossa elettrica reagivano mostrando immobilità assoluta (freezing), un comportamento tipico considerato indice della memoria per la scossa elettrica ricevuta in passato. Al contrario, gli animali privati dell’istamina si comportavano come se non avessero ricevuto alcuna scossa (Benetti et al., 2015). Questo studio rivela che la presenza di istamina è indispensabile per la formazione di una memoria emotiva. Esperimenti analoghi hanno evidenziato un ruolo ugualmente importante per la noradrenalina (McGaugh, 2000)
Questi esperimenti suggeriscono che il ricordo di un evento traumatico può essere totalmente cancellato, sebbene solo se si interviene quando i processi mnemonici sono vulnerabili, cioè quando la traccia mnemonica si forma per la prima volta, ma anche quando il ricordo viene recuperato. Il recupero infatti non è una semplice lettura passiva di informazioni memorizzate, piuttosto rappresenta un processo dinamico in cui le informazioni salienti vengono estratte ed integrate per ricostruire il ricordo e consolidarlo. In questa fase di ricostruzione la memoria torna labile, per poi divenire stabile a permanente, con un processo chiamato riconsolidamento. Anche il riconsolidamento è modulato da neurotrasmettitori come l’istamina e la noradrenalina, per cui antagonizzare l’effetto di questi neurotrasmettitori può causare una vera e propria cancellazione del ricordo.
L’aracnofobia è una fobia molto diffusa caratterizzata da un’irrazionale paura dei ragni che può portare ad attacchi di panico, fuga ed altre reazioni inadeguate ed esagerate rispetto allo stimolo che le ha provocate. In uno studio recente (Soeter & Kindt, 2015) sono stati confrontati individui aracnofobici suddivisi in tre gruppi. Un gruppo è stato esposto ad un ragno in un barattolo di vetro per due minuti, e poi gli è stato somministrato propranololo, un beta-bloccante; un altro gruppo è stato esposto al ragno in un barattolo di vetro e poi ha ricevuto un placebo; al terzo è stato somministrato propranololo senza che gli fosse mostrato niente, per escludere la possibilità che il propranololo potesse diminuire di per sé la paura del ragno. La risposta dei soggetti è stata valutata quattro giorni, tre mesi ed un anno dopo la prima esposizione al ragno. La somministrazione del placebo o del proranololo da solo non ha influenzato in alcun modo l’espressione della fobia, al contrario un chiaro miglioramento è stato osservato nei soggetti che avevano ricevuto il propranololo dopo essere stati esposti al ragno nel barattolo. Questi ultimi già quattro giorni dopo potevano tenere un ragno in mano senza manifestare alcuna paura e questa risposta era conservata anche a distanza di un anno.
Come spiegare tutto questo? L’idea di base è che la prima esposizione dei soggetti al ragno ha recuperato il loro ricordo di paura ma ha anche reso questa memoria nuovamente labile. Il propranololo, bloccando i recettori beta per la noradrenalina, ha bloccato il processo che trasforma una memoria labile in una memoria a lungo termine, noto in questo caso come ri-consolidamento. Il risultato è la cancellazione di questa memoria di paura.
L’uso del propranolo per attenuare i disturbi d’ansia nell’uomo è scaturito da innumerevoli osservazioni in modelli animali che hanno fornito le conoscenze precliniche per l’uso nell’uomo. Gli studi sugli animali ci hanno insegnato che la finestra temporale in cui il farmaco produce un effetto cognitivo è molto stretta; inoltre suggeriscono che anche altri farmaci possono comportarsi come il propranololo. A questo proposito nel nostro laboratorio è stato dimostrato recentemente che la somministrazione di antagonisti istaminergici H1 nel ratto subito prima della rievocazione di un ricordo traumatico ne blocca l’espressione comportamentale (Fabbri et al 2016). Questa osservazione suggerisce un nuovo impiego per una vecchia classe di farmaci, gli antistaminici anti H1, che potrebbero migliorare l’efficacia delle psicoterapie di esposizione nel trattamento di disturbi quali le fobie, gli attacchi di panico, i disturbi da stress post-traumatico e l’ansia.
Tutti sappiamo quanto sia facile scordare dove abbiamo appoggiato le chiavi, mentre non riusciamo a liberarci del ricordo di un’esperienza traumatica. Come menzionato prima, l’attivazione dei sistemi istaminergico e/o noradrenergico comportano un rafforzamento della memoria emotiva e questo può spiegare perché essa possa essere influenzata da stati d’ansia anch’essi associati ad un aumento del tono centrale sia istaminergico che noradrenergico. Da qui il rischio dell’assunzione di stimolanti, incluso quello ingiustificato di farmaci quali Ritalin e Adderall, che, migliorando in genere l’apprendimento, compreso la memorizzazione di eventi paurosi, potrebbe aumentare il rischio di sviluppare disturbi post-traumatici da stress e/o altre forme di ansia.
Le evidenze precliniche, quindi, indicano che nuovi approcci sono possibili nei disturbi d’ansia ed in particolare nel trattamento del disturbo post-traumatico da stress, anche se gran parte delle informazioni è ancora frutto di sperimentazioni in laboratorio. Attendiamo riscontri nella vita reale per determinare se gli interventi farmacologici illustrati siano vantaggiosi rispetto alle procedure standard attualmente in uso.
Alcuni sostengono che sia un errore interferire con le nostre risposte alla paura, perché sono naturali e si sono evolute in questo modo per una ragione. Tuttavia si può obiettare che durante l’evoluzione della nostra specie, alcuni processi sono rimasti immutati, pur essendo indispensabili nel paleolitico, non sono adatti al mondo attuale. Comunque sia non c’è ragione per non attenuare le sofferenze di pazienti afflitti da ricordi emotivi dolorosi.

Bibliografia:
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