Terapie innovative in cardiologia: gli ARNI

GIAMPAOLO COLLECCHIA, medico di medicina generale in Massa (MS), docente e tutor di Medicina Generale, Comitato Etico Locale dell’Azienda USL Toscana Nord-Ovest, CliPS Lab (Clinical and Professional Skills simulation lab) CSeRMEG, coordinatore animatori di formazione ASL 1 Massa e Carrara, membro del Comitato Etico Locale, Editorial Reviewer per il British Medical Journal.

La combinazione di valsartan e sacubitril, inibitore della neprilisina, responsabile della degradazione dei fattori natriuretici, è il capostipite di una nuova classe definita ARNI (Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor). L’associazione ha dimostrato ottimi risultati clinici, nello studio PARADIGM-HF, su pazienti scompensati con FE ridotta, ma saranno necessari ulteriori studi.

 

Parole chiave: scompenso, fattori natriuretici, sacubitril, ARNI, PARADIGM-HF


Giampaolo CollecchiaLa terapia farmacologica dello scompenso cardiaco (SC) prevede un approccio neuro-ormonale, basato su principi attivi in grado di antagonizzare l’iperattivazione del sistema renina-angiotensina aldosterone (SRAA) e del sistema nervoso centrale (SNC) che, mentre nelle fasi iniziali agiscono come meccanismo di compenso, successivamente contribuiscono alla progressione della sindrome. L’attivazione neuro-endocrina è fisiologicamente contrastata dal sistema dei peptidi natriuretici (PN) la cui attività, vasodilatatrice, natriuretica, antiproliferativa e antifibrotica, è opposta a quelle esercitate da SRAA e SNC. Una strategia terapeutica in grado di contrastare la disregolazione neuro-ormonale può essere dunque quella di potenziare l’azione dei peptidi natriuretici. È stato per questo messo a punto un farmaco, capostipite di una nuova classe definita ARNI (Angiotensin Receptor Neprilysin Inhibitor), composto da una combinazione fissa 1:1 di valsartan e sacubitril, inibitore della neprilisina, endopeptidasi responsabile della degradazione dei fattori natriuretici e di altri peptidi. Per validare clinicamente tale ipotesi fisiopatologica, è stato realizzato lo studio PARADIGM-HF, pubblicato nel 2014 sul New England Journal of Medicine, nel quale sono stati arruolati 8442 pazienti ambulatoriali affetti da SC in fase II-IV e frazione di eiezione ≤ 40% (corretta successivamente a ≤35% durante lo studio), elevati livelli di PN (BNP ≥ 150 pg/mol o NT-proBNP ≥ 600 pg/mol oppure, se ospedalizzati per SC negli ultimi 12 mesi, BNP ≥ 100 pg/mol o NT-proBNP ≥ 400 pg/mol), funzione renale ≥ 30 ml/min/1,73 m2. I pazienti, in terapia ottimizzata, sono stati randomizzati a enalapril (10 mg due volte al giorno) oppure alla combinazione valsartan e sacubitril, denominata LCZ696 (200 mg due volte al giorno). L’end point primario dello studio era composto da mortalità cardiovascolare e ricovero per SC. Lo studio è stato preceduto da una lunga fase di run-in sequenziale, in singolo cieco, nella quale i pazienti sono stati trattati prima con enalapril 10 mg due volte al giorno per 2 settimane, seguita, in assenza di effetti collaterali, da sacubitril-valsartan 100 mg due volte al giorno, con incremento della dose a 200 mg due volte al giorno in circa 4-6 settimane. Nel corso di tale fase, che aveva lo scopo di verificare la tollerabilità dell’inibizione del SRAA, per minimizzare il numero di drop-out precoci dopo la randomizzazione, circa il 20% dei soggetti ha sospeso il trattamento, a causa di effetti collaterali (nel 12% dei casi, soprattutto durante l’assunzione di enalapril) o altri motivi. Il trial è stato interrotto prematuramente, dopo un follow-up medio di 27 mesi, in base ad un’analisi ad interim pre-specificata, per l’evidenza di beneficio nel gruppo trattato con l’associazione fissa. La riduzione dell’end point primario è stata infatti del 20% (HR=0,80; IC 95% 0,73-0,87), quella dei decessi totali del 16% (HR 0,84, IC 95% 0,76-0,93), delle morti da cause cardiovascolari del 20% (HR=0,80; IC 95% 0,71-0,89) e dei ricoveri per SC del 21% (HR=0,79; IC 95% 0,71-0,89). In pratica, è necessario trattare circa 50 pazienti per due anni per ottenere un decesso in meno per tutte le cause (21 per la mortalità cardiovascolare) e circa 32 per un ricovero in meno per SC. I pazienti trattati con l’associazione hanno inoltre ottenuto un miglioramento dei sintomi e della capacità funzionale. In pubblicazioni più recenti gli autori dello studio hanno evidenziato ulteriori benefici in termini di riduzione della necessità di intensificare la terapia per SC, accessi al pronto soccorso, ricorso a farmaci inotropi, dispositivi medici o trapianto. Sulla base di questi risultati, il nuovo farmaco è raccomandato dalle linee guida 2016 della Società Europea di Cardiologia, con classe di evidenza I livello B, in sostituzione degli ACE-inibitori, nei pazienti con SC e ridotta frazione di eiezione, sintomatici nonostante terapia ottimizzata. Per valutare l’efficacia della combinazione sacubitril-valsartan nel trattamento nello scompenso con funzione sistolica preservata è in corso lo studio PARAGON.
Gli eventi avversi più frequenti, nel gruppo LCZ696, emersi nello studio PARADIGM-HF, sono stati l’ipotensione sintomatica, riportata nel 14% vs 9,2% del gruppo enalapril, e l’angioedema non grave, evidenziato nello 0,4% dei pazienti del gruppo sacubitril-valsartan e nello 0,2% del gruppo enalapril, differenza non significativa. A causa del rischio di angioedema, legato ad un possibile effetto combinato delle due classi di farmaci, il trattamento non deve essere iniziato per almeno 36 ore dalla sospensione della terapia con ACE inibitore. Nel gruppo enalapril sono risultati più frequenti l’iperpotassiemia, la disfunzione renale e la tosse. La neprilisina agisce anche sui peptidi beta-amiloidi, il cui accumulo potrebbe determinare un aumento del rischio di malattia di Alzheimer, in una patologia come lo SC, di per sé importante condizione di rischio per il decadimento cognitivo. Nell’utilizzo degli NP come biomarcatori nel follow-up dei pazienti scompensati, durante il trattamento con ARNI, non si può impiegare il dosaggio plasmatico del BNP, ormone attivo, aumentato dall’inibizione del suo catabolismo ma l’NT-proBNP, non soggetto alla degradazione.
I risultati ottenuti con la combinazione valsartan/sacubitril, prima reale novità di vasta portata da circa 20 anni, sono notevoli, anche se saranno necessari ulteriori studi per confermare i dati del PARADIGM-HF e valutare la sicurezza del farmaco nella real life. Lo studio presenta infatti diversi limiti, in questa sede si può accennare ad esempio alla ridotta rappresentatività della popolazione studiata, selezionata, al fine di ridurre al minimo il rischio di eventi avversi, mediante la fase di run-in pre-randomizzazione. L’età media dei pazienti è inoltre di circa 64 anni, inferiore di oltre 10 rispetto a quella degli scompensati della pratica quotidiana.
Il farmaco è già commercializzato e soggetto a prescrizione medica limitativa, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o specialisti cardiologi.

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