Terapie innovative in cardiologia: gli inibitori dell’enzima PCSK9

GIAMPAOLO COLLECCHIA, medico di medicina generale in Massa (MS), docente e tutor di Medicina Generale, Comitato Etico Locale dell’Azienda USL Toscana Nord-Ovest, CSeRMEG, coordinatore animatori di formazione ASL 1 Massa e Carrara, Editorial Reviewer per il “British Medical Journal”.

Gli anticorpi monoclonali inibitori della PCSK9 esercitano un potente effetto ipolipemizzante, in aggiunta o in alternativa alla terapia statinica. I costi elevati e la mancanza di prove certe su end point clinici e sicurezza a lungo termine rendono peraltro la loro prescrizione soggetta a stretto monitoraggio ed accurata valutazione del rapporto costo/beneficio nel singolo paziente.


Parole chiave: anticorpi, PCSK9, C-LDL, evolocumab, alirocumab


Giampaolo CollecchiaI target terapeutici del colesterolo LDL (C-LDL) spesso non vengono raggiunti con la sola terapia statinica, soprattutto in presenza di alti valori basali. In questa sede non si entra nel merito della mancanza di prove certe della cosiddetta “teoria delle soglie”, ma si descrive in sintesi una nuova classe di farmaci ipolipemizzanti, gli inibitori della proteina PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9).
In condizioni fisiologiche, i recettori di membrana delle LDL (LDLR) sugli epatociti si legano alle LDL e il complesso LDL/LDLR viene internalizzato in vescicole che, all’interno degli endosomi, si dissociano, lasciando liberi gli LDLR di tornare sulla superficie cellulare, con un meccanismo di ricircolo, mentre le LDL vanno incontro a degradazione lisosomiale. L’enzima PCSK9 circolante si lega agli LDLR sulla superficie cellulare e ne favorisce la degradazione, riducendone quindi la densità sulle membrane. Gli anticorpi monoclonali contro PCSK9 inibiscono il suo legame agli LDLR e quindi la loro degradazione, favorendone l’espressione sulla superficie cellulare e di conseguenza la capacità di rimuovere il C-LDL ematico ed anche i residui di VLDL, IDL e la Lp(a). Attualmente sono disponibili molti anticorpi monoclonali inibitori, di cui due, alirocumab ed evolocumab, approvati dagli enti regolatori.

Alirocumab è stato sviluppato nel programma ODYSSEY che ha previsto la conduzione di 17 studi clinici di fase III, di cui 12 completati e 5 attualmente in corso. I risultati di 10 dei 12 studi completati hanno riguardato un totale di 5172 pazienti arruolati con ipercolesterolemia familiare eterozigote, ipercolesterolemia non familiare o dislipidemia mista, in terapia con la massima dose tollerata di ipolipemizzanti, soprattutto statine. Il farmaco è stato utilizzato in genere al dosaggio iniziale di 75 mg sottocute ogni 2 settimane, titolato fino a 150 mg. Il C-LDL è sceso in media a 57,9 mg/dl (- 52, 8%) nei pazienti trattati con alirocumab e a 122, 6 mg/dl (+ 0,2%) nel gruppo placebo. Gli eventi avversi sono stati simili tra gruppo sperimentale e controllo, così come la percentuale di sospensione. Si segnalano lievi reazioni nel sito di iniezione (6,1% vs 4,1%), mialgie (15,1% vs 15,4%), rari disturbi oftalmologici (alterazioni del nervo ottico e della retina, soprattutto nei soggetti che hanno raggiunto i più bassi valori di C-LDL). Per una trattazione più esaustiva degli eventi avversi si rimanda al link  http://
www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/003882/
WC500194524.pdf
Il prodotto è disponibile come PRALUENT, soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti (cardiologo, endocrinologo, internista) e sottoposto a monitoraggio addizionale.

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Evolocumab è stato sviluppato nel programma PROFICIO, che ha previsto la conduzione di 16 studi di classe III, di cui 8 conclusi. Negli studi OSLER (Open-Label Study of Long Term Evaluation Against LDL-C) 1 e 2 sono stati reclutati 4.465 pazienti: rispetto alla terapia standard, evolocumab ha determinato, nei pazienti con ipercolesterolemia primaria e dislipidemia mista, una riduzione del 61% dei livelli di C-LDL dopo un follow-up medio di 11 mesi. Il farmaco ha inoltre ridotto il colesterolo non-HDL del 52%, il colesterolo totale del 36%, i trigliceridi del 12,6%, le ApoB del 47,3% e la Lp(a) del 25,5% e incrementato il C-HDL del 7%. I pazienti sono stati trattati per via sottocutanea alla dose di 140 mg ogni 2 settimane o 420 mg una volta al mese, con risultati equivalenti. Evolocumab ha dimostrato di ridurre significativamente la colesterolemia anche nei soggetti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il profilo di sicurezza è risultato simile a quello del gruppo di controllo. Gli eventi avversi più frequenti sono stati: rinofaringite (4,8%), infezioni delle alte vie respiratorie (3,2%), lombalgia (3,1%), artralgie (2,2%), influenza (2,3%) e nausea (2,1%). Sono state segnalate anche reazioni allergiche, reazioni nel sito di iniezione e mialgie (dal 10 al 6%), di lieve entità. Nel GAUSS-3, che ha studiato pazienti con intolleranza muscolare alle statine, circa il 20% continuava a presentare disturbi muscolari anche assumendo evolocumab. Per una trattazione più esaustiva degli eventi avversi si rimanda al link  http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/huma/003766/WC500191400.pdf
Evolocumab, disponibile come REPATHA, è prescrivibile a carico del SSN da parte di centri ospedalieri o di specialisti (cardiologo, endocrinologo, internista) e sottoposto a monitoraggio addizionale web-based per le seguenti indicazioni terapeutiche:
• pazienti adulti affetti da ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non familiare) o da dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta: in associazione ad una statina o ad una statina con altre terapie ipolipemizzanti in pazienti che non raggiungono livelli di LDL-C target con la dose massima tollerata di una statina, oppure in monoterapia o in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti in pazienti intolleranti alle statine o per i quali l’uso di statine è controindicato;
Ipercolesterolemia familiare omozigote, in associazione ad altre terapie ipolipemizzanti, negli adulti e negli adolescenti di almeno dodici anni.
I costi di questi nuovi farmaci (2 fiale da 140 mg – soluzione iniettabile - uso sottocutaneo – in siringa preriempita hanno un prezzo ex factory IVA esclusa di € 434,68; al pubblico IVA inclusa: € 717,40). pongono seri problemi di sostenibilità economica e quindi la loro prescrizione necessita di accurata valutazione del rapporto costo/beneficio, soprattutto in mancanza di dati su end point clinici e sicurezza a lungo termine, in particolare negli over 75 e in presenza di importanti comorbilità. Sono peraltro in corso numerosi studi, su ampie casistiche, sia con alirocumab che con evolocumab. Lo studio FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk), condotto su oltre 27.500 pazienti con malattia cardiovascolare aterosclerotica clinicamente evidente, ha evidenziato nel braccio evolocumab una riduzione dell’end point primario composito (morte cardiovascolare, IMA non fatale, ictus non fatale, ospedalizzazione per angina instabile o rivascolarizzazione coronarica) pari al 15% con una riduzione del colesterolo LDL del 59%. Non sono state riscontrate differenze tra i due gruppi per la mortalità cardiovascolare.

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