Le leucocitosi e le 5 “Q”

 

Quis, Quando, Quantum, Quale, Quomodo (Parte 1a)

Giuseppe Curciarello, SOS Ematologia Clinica e Oncoematologia USL Centro Firenze. Membro del Collegio dei Sindaci della Società Italiana di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale. Auditor/Consulente per la Gestione del Rischio Clinico e Sicurezza delle Cure Regione Toscana. Membro del Consiglio Direttivo AMES (Associazione Medici Scandicci)

In questo articolo si suggeriscono alcune domande che dobbiamo porci al riscontro di una leucocitosi e queste domande possono essere memorizzate pensando a 5 “Q” (dalle iniziali latine di: “Chi?” (Quis), “Quando?” (Quando), “Quanto?” (Quantum), “Quale?” (Quale), “Come?” (Quomodo).


Parole chiave: leucocitosi, leucemia, linfocitosi, neutrofilia, leucocitosi reattiva


Giuseppe CurciarelloIntroduzione
I leucociti derivano, come tutte le cellule ematiche, da una cellula staminale progenitrice. Da questa cellula hanno origine la serie granulocitaria, quella mononucleata e gli eritrociti.
Gli analizzatori automatici ci permettono un esame emocromocitometrico molto dettagliato con una conta differenziale dei globuli bianchi sia in numero assoluto che in percentuale. Gli analizzatori di ultima generazione permettono di esaminare migliaia di leucociti usando la metodica citofluorimetrica, in combinazione con la citochimica oppure la fluorescenza o conduttività. Questo permette una conta differenziale dei globuli bianchi in granulociti neutrofili, linfociti, monociti, granulociti eosinofili e basofili.
False leucocitosi possono essere dovute, per esempio, ad aggregati piastrinici o presenza di eritroblasti circolanti (eritrociti con nucleo, come spesso succede nei soggetti talassemici).

Cosa fare quando si riscontra una leucocitosi?
Innanzitutto, prima di pensare a una “leucocitosi patologica”, dobbiamo saper distinguere tra le pseudoleucocitosi e le leucocitosi fisiologiche. Le pseudoleucocitosi possono essere dovute a presenza di crioglobuline, aggregati piastrinici, microcoaguli o alla presenza di eritroblasti. Quanto invece alle leucocitosi fisiologiche, osserviamo che alla nascita i valori di leucociti possono anche arrivare ai 25-30.000 elementi/mL. Un aumento dei leucociti si può avere inoltre durante la gravidanza e uno ulteriore al momento del parto. Addirittura si può osservare un ritmo circadiano con valori più bassi al mattino e più elevati nel pomeriggio. Anche l’esercizio fisico, a seconda dell’intensità e della durata, può causare incrementi nella conta leucocitaria. E ancora, lo stress determina aumento per increzione dell’adrenalina. E poi conosciamo bene l’effetto degli steroidi che determinano una dismissione della riserva midollare dei globuli bianchi.
La leucocitosi è frequente in ambito ospedaliero, sia nel dipartimento di emergenza-urgenza che in ambito medico o chirurgico, e sappiamo bene come il medico di medicina generale si confronti frequentemente con questa alterazione.
Generalmente, la stragrande maggioranza dei casi di leucocitosi sono leucocitosi reattive, benigne, dovute alla liberazione di varie citochine che stimolano lo sviluppo dei precursori dei leucociti e inducono la liberazione delle cellule adulte da midollo, endotelio e milza.
In questo articolo si suggeriscono alcune domande che dobbiamo porci al riscontro di una leucocitosi. Possiamo memorizzarle pensando a 5 “Q”, dalle iniziali latine di: “Chi?” (Quis), “Quando?” (Quando), “Quanto?” (Quantum), “Quale?” (Quale), “Come?” (Quomodo).

“Chi?” (Quis)
A “chi” appartiene l’emocromo che stiamo visionando. È un riscontro casuale? Un paziente con sintomatologia?

“Quando?” (Quando)
Con questa domanda faremo caso alla temporalità (da quanto tempo è presente la leucocitosi?), poiché algoritmi decisionali si configurano proprio in base al tempo di insorgenza della leucocitosi.

“Quanto?” (Quantum)
La valutazione dell’entità numerica della leucocitosi è importantissima per innescare indagini successive a seconda dei casi.

“Quale?” (Quale)
Di che tipo di leucocitosi si tratta? Quale elemento leucocitario è aumentato? Da questa considerazione derivano le indagini da eseguire successivamente per una diagnosi.

Come? (Quomodo)
Con questa domanda saremo stimolati a considerare il contesto clinico. L’importanza dell’anamnesi e dell’esame obiettivo del paziente con leucocitosi.

Porsi le domande delle 5 Q può essere di ausilio in una diagnosi differenziale della leucocitosi e, in ultima analisi, stimola a valutare in modo corretto i segnali di allarme che devono spingere verso l’invio del paziente allo specialista ematologo.
Come detto, i leucociti derivano da una cellula staminale progenitrice. Da questa cellula provengono la serie granulocitaria, mononucleata e gli eritrociti.
Come spesso accade in biologia, la cellula staminale totipotente, man mano che si differenzia, perde la capacità di automantenersi. Numerose molecole hanno importanti funzioni nei meccanismi di differenziazione: il Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF) stimola i precursori neutrofili, l’interleukina-5 i precursori eosinofili, e altri fattori stimolano le colonie macrofagiche verso la produzione dei monociti. Anche i linfociti B e T derivano da una comune cellula staminale midollare e le fasi di maturazione avvengono nel midollo osseo (per linfociti T e B, quindi a livello timico per i linfociti T e ancora midollare per i linfociti B) e infine negli organi linfoidi periferici (linfonodi, milza, tessuto linfatico dell’apparato gastroenterico) dove i linfociti T e B colonizzano aree specifiche ma ben differenziate, che raggiungono dal circolo ematico e linfatico.
La granulo-monocitopoiesi ha luogo a partire dal mieloblasto e dal monoblasto. Dal mieloblasto, attraverso una serie di divisioni cellulari e processi maturativi, si arriva al metamielocito, che perde la capacità di dividersi e matura poi a granulocito. Dal monoblasto deriva invece il monocito. A livello midollare gli elementi della linea granulocitaria possono essere suddivisi in due pool funzionali: pool proliferante o mitotico (mieloblasti, monoblasti, promielociti e monociti) e pool di deposito midollare che comprende i granulociti e monociti presenti nel midollo e pronti per essere immessi in circolo. Quest’ultimo pool è il responsabile della forma più frequente di leucocitosi che è la cosiddetta “leucocitosi neutrofila”.
Passando in circolo dal midollo i granulociti e monociti possono essere ulteriormente distinti in un pool che corre nella parte assiale dei vasi sanguigni (pool circolante) e un pool che si posiziona invece nella corrente ematica marginalmente, correndo meno veloce delle cellule nella parte assiale, lungo le pareti dei vasi. I granulociti passano liberamente e rapidamente dall’uno all’altro di questi pool periferici.
La prima cosa che dobbiamo considerare al riscontro di un aumento dei globuli bianchi sul versante dei granulociti (che abbiamo detto sono i globuli bianchi più rappresentati nell’adulto) è che bastano pochi minuti per avere un passaggio di granulociti dal pool marginato al torrente circolatorio sotto stimolo adrenalinico e qualche ora per un passaggio di granulociti dal pool di deposito midollare al pool circolante in corso di infezioni o terapia steroidea.
Nel sangue periferico i leucociti vengono normalmente distinti, nella cosiddetta Formula Leucocitaria (FL), in: granulociti neutrofili, eosinofili, basofili, linfociti e monociti. Nella Tabella I possiamo vedere la conta differenziale normale in un adulto.

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Gli analizzatori automatici ci permettono un esame emocromocitometrico molto dettagliato con una conta differenziale dei globuli bianchi sia in numero assoluto che in percentuale. Ci forniscono anche, in pochi istanti, diversi parametri come il valore di Hb, Ht, MCV, MCH, MCHC, piastrine ecc.
Molti parametri dell’emocromo devono essere analizzati quando ci troviamo di fronte a una leucocitosi perché possono essere di ausilio nell’interpretazione del dato laboratoristico. Per esempio, visionare i valori di Hb e piastrine ma anche di MCV e RDW può essere di aiuto se consideriamo che una leucocitosi può accompagnarsi a piastrinosi o a una piastrinopenia e qualche volta all’anemia o all’eritrocitosi. Questi parametri possono indirizzarci verso una patologia infettivo-flogistica piuttosto che clonale.
Ma andiamo per gradi.
Gli analizzatori di ultima generazione permettono di analizzare migliaia di leucociti usando la metodica citofluorimetrica, in combinazione con la citochimica oppure la fluorescenza o conduttività. Questo permette una conta differenziale dei globuli bianchi in granulociti neutrofili, linfociti, monociti, granulociti eosinofili e basofili. Grazie ad algoritmi analitici questi strumenti possono esprimere presenza di popolazioni di leucociti abnormi, come i granulociti immaturi, blasti e atipie linfocitarie. Anche analizzatori più semplici, che usano metodologie più datate, riescono a fornire, con la tecnologia a impedenza, la differenziazione di 3 tipi di leucociti: cellule linfoidi-basofili, neutrofili-eosinofili e monociti-cellule mononucleate.
False leucocitosi possono essere dovute ad aggregati piastrinici, presenza di eritroblasti circolanti (eritrociti con nucleo, come spesso succede nei soggetti talassemici), lisi incompleta dei globuli rossi nell’analizzatore, presenza di crioglobuline ecc. Tuttavia, prima del rilascio di una FL alterata, così come espressa dall’analizzatore, sarebbe sempre corretto l’esame microscopico dello striscio di sangue periferico, normalmente colorato con il May-Grunwald-Giemsa (MGG). Esistono tuttavia nei laboratori analisi dei precisi criteri per esprimere i risultati.

Cosa fare quando si riscontra una leucocitosi?
Come detto, prima di pensare a una “leucocitosi patologica”, dobbiamo saper distinguere tra le pseudoleucocitosi e le leucocitosi fisiologiche, così come accade al riscontro di altre alterazioni dell’emocromo (pensiamo ad esempio alle piastrine e alle pseudopiastrinopenie).
Le pseudoleucocitosi possono essere dovute a presenza di crioglobuline, aggregati piastrinici, microcoaguli o alla presenza di eritroblasti.
Ma esistono anche leucocitosi fisiologiche. Alla nascita si osservano valori di leucociti che possono anche arrivare ai 25-30.000 elementi/mL. Normalmente si assiste a una brusca discesa dopo 24 ore di vita e quindi a un lento decrescere nella prima infanzia. I valori dell’adulto vengono raggiunti verso i 10-12 anni di vita. Nell’anziano si può assistere invece a una riduzione.
Dobbiamo anche segnalare che esistono fattori individuali in grado di determinare variazioni del numero dei leucociti per esempio con ritmi di 14-20 giorni. Nella donna è possibile un’oscillazione legata al ciclo mestruale, con riduzione nel premestruo e tendenza all’elevazione durante il ciclo e nei giorni immediatamente successivi. Si tratta di variazioni di 1.000-2.000 elementi/mL. Si può avere un aumento durante la gravidanza e un ulteriore aumento al momento del parto. Addirittura si può osservare un ritmo circadiano con valori più bassi al mattino e più elevati nel pomeriggio.
Anche l’esercizio fisico, a seconda dell’intensità e della durata, può causare incrementi nella conta leucocitaria. E ancora, lo stress determina aumento per increzione dell’adrenalina. E poi conosciamo bene l’effetto degli steroidi che determinano una dismissione della riserva midollare dei globuli bianchi.
Evidentemente le cose cambiano a seconda che si tratti di un soggetto che sta bene clinicamente o di un paziente con “leucocitosi”.
La leucocitosi è frequente in ambito ospedaliero, sia nel dipartimento di emergenza-urgenza che in ambito medico o chirurgico, e sappiamo bene come il medico di medicina generale si confronti giornalmente con questa alterazione. È importante e imprescindibile saper anche giudicare il tipo di leucocitosi rilevata.
Generalmente, la stragrande maggioranza dei casi di leucocitosi consiste in leucocitosi reattive, benigne, dovute alla liberazione di varie citochine che stimolano lo sviluppo dei precursori dei leucociti e inducono la liberazione delle cellule adulte da midollo, endotelio e milza. Si tratta nella maggior parte dei casi di neutrofilie che possono derivare da una miriade di fattori di stress. Occasionalmente la conta leucocitaria totale può superare le 25.000 cellule/mm3, e la maggior parte delle cellule sono leucociti polimorfonucleati. Si parla di “reazione leucemoide”, proprio perché in passato venivano fatte diagnosi di leucemia acuta in soggetti invece affetti soltanto da una imponente leucocitosi reattiva. La diagnosi differenziale va comunque posta con la leucemia mieloide cronica (LMC), la leucemia mieloide acuta (LMA) o altre malattie mieloproliferative.
Una tipica reazione leucemoide si verifica in presenza di un evento infettivo e/o infiammatorio acuto oppure in corso di emorragia, ma anche emolisi, e poi, tipicamente, durante episodi febbrili, sepsi, traumi, pancreatite o infezione da Clostridium difficile. Il Clostridium difficile ha la caratteristica di causare reazioni leucemoidi nei casi di grave colite, probabilmente come conseguenza di liberazione di citochine.
Nella Tabella II possiamo vedere un elenco di possibili cause di neutrofilia.

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Quello che ci indirizza verso una reazione leucemoide, al di là della storia clinica e/o comorbidità del soggetto, è la preponderanza di neutrofili tipo “band cell”, ovvero iposegmentati perché giovani, presenti insieme a neutrofili maturi nello striscio di sangue periferico; in corso di leucemia, si ritrovano forme granulocitari più immature (ad esempio, promielociti, mielociti, metamielociti) insieme a forme granulocitarie francamente immature o atipiche, chiamate blasti, in percentuale variabile, che in situazioni di normalità o fisiologiche non vengono mai osservate nello striscio di sangue periferico.
La leucocitosi eosinofila spesso accompagna le reazioni allergiche e le reazioni ai farmaci, ma può occasionalmente essere dovuta a sindrome ipereosinofila o leucemia eosinofila, entrambe però rare.
La leucocitosi basofila è anch’essa rara e può verificarsi in corso di malattie allergiche o disturbi mieloproliferativi. La basofila può essere indicativa di una malattia mieloproliferativa.
Le cause più comuni di eosinofilia e basofilia sono elencate nella Tabella III.

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Le leucocitosi con cellule mononucleate si presentano tipicamente come linfocitosi e meno comunemente come monocitosi. La maggior parte dei casi di linfocitosi (Tabella IV) sono di natura reattiva e comunemente si verificano in presenza di infezioni virali, in particolare in corso di Mononucleosi infettiva da virus di Epstein-Barr o infezione da Citomegalovirus. Anche la pertosse può dare una linfocitosi acuta.

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La linfocitosi persistente in una persona adulta-anziana dovrebbe indurre il medico a prendere in considerazione la leucemia linfatica cronica (LLC) che in genere si presenta con linfociti maturi allo striscio periferico, con caratteristiche peculiari all’analisi citofluorimetrica.
La monocitosi (Tabella V) è tipicamente correlata alle infezioni virali, in particolare varicella-zoster, ma può, anche se non frequentemente, complicare la tubercolosi, l’endocardite, le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), o il cancro. Anche il recupero di neutropenia o la fase di convalescenza di una infezione batterica può essere accompagnata da monocitosi. Anche la leucemia acuta mielomonocitica, la leucemia monocitica acuta, e la leucemia mielomonocitica cronica possono presentarsi con monocitosi assoluta.

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Tra le altre linfocitosi ricordiamo la linfocitosi B monoclonale (MBL). Si tratta di una condizione clinica asintomatica, caratterizzata dalla presenza di popolazioni clonali di piccola entità di linfociti B, rilevabili a livello del sangue periferico di soggetti sani. La MBL, comprende tutti quei casi in cui sono presenti popolazioni di linfociti B anomale nel sangue periferico, ma che non soddisfano i criteri per la diagnosi di un disordine linfoproliferativo. Questa condizione, ritenuta inizialmente rara, si è rivelata essere molto più frequente di quanto ipotizzato, grazie alla diffusione delle metodiche di citofluorimetria multiparametrica. Un recente studio del 2014 su donatori di sangue ha evidenziato questa condizione in circa il 7% della popolazione, ma parleremo più diffusamente di questo argomento nella II° parte delle “Leucocitosi e le 5 Q” nel prossimo numero di Toscana Medica.

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