La Stimolazione Magnetica Transcranica per la cura della dipendenza da cocaina: una nuova realtà terapeutica?

Lo studio Magne Tox presso l’AOU Careggi

Guido MannaioniGuido Mannaioni, Professore associato di Farmacologia e docente di Farmacologia e Tossicologia nel Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Firenze. Dirigente medico e vice responsabile della Struttura Ospedaliero Dipartimentale Complessa di Tossicologia Medica dell’AOU Careggi. Direttore della Scuola di Specializzazione in Farmacologia e Tossicologia Clinica dell’Università degli Studi di Firenze. Dal 2018 membro del Consiglio Direttivo della Società Italiana di Tossicologia
Brunella Occupati, Laurea in Medicina e Chirurgia, Specializzazione in Tossicologia Medica e in Ostetrica e Ginecologia. Dirigente medico SODc Tossicologia Medica, AOU Careggi
Cecilia Lanzi, Laurea in Medicina e Chirurgia, Specializzazione in Tossicologia Medica. Dirigente medico SODc Tossicologia Medica, AOU Careggi
Filippo Gori, Laurea in Medicina e Chirurgia, Specializzazione in Tossicologia Medica, Dirigente Medico presso Ser.D Val di Susa, ASL Torino 3
Giovanni Lanzo, Laurea Magistrale in Scienze delle Professioni Sanitarie e Tecniche Diagnostiche. Tecnico di Neurofisiopatologia presso la SOD di Neurofisiopatologia, AOU Careggi
Maenia Scarpino, Laurea in Medicina e Chirurgia, Specializzazione in Neurologia. Contrattista SOD Neurofisiopatologia, AOU Careggi
Antonello Grippo, Laurea in Medicina e Chirurgia, Specializzazione in Neurologia e in Neurofisiopatologia. Dirigente medico SOD Neurofisiopatologia, AOU Careggi

Il disturbo da uso di cocaina è un grave problema di salute pubblica con scarse opzioni terapeutiche. L’uso cronico di cocaina modifica il network del piacere e quello della salienza. La rTMS è in grado di modulare l’attività della corteccia prefrontale, punto nodale dei 2 network, e potrebbe essere la nuova frontiera per la lotta al cocainismo. A Careggi è in corso il trial clinico Magne Tox.



Parole chiave: cocaina, craving, salienza, rTMS, trial clinico


L’abuso e la dipendenza da cocaina rappresentano un grave problema di salute pubblica a livello globale con una stima di 18,3 milioni di consumatori nel 2016 a livello mondiale. Dopo la cannabis, la cocaina è la seconda sostanza illecita più frequentemente usata in Europa, con una prevalenza media life-time del 6,1%. La prevalenza media in Italia è del 6,5 % in linea con quella europea. Tra le persone che hanno assunto cocaina si stima che circa il 16-17% sviluppi un disturbo da uso di sostanza, secondo la definizione del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder V. L’utilizzo cronico di cocaina è associato a danni a livello della corteccia prefrontale, a una significativa riduzione del volume cerebrale, a ipoattività corticale e a deregolazione dei sistemi di neurotrasmissione. Inoltre l’abuso di cocaina è correlato a un significativo aumento del rischio di patologie cardio- e neurovascolari come l’infarto acuto e lo stroke emorragico.
Il meccanismo d’azione della cocaina si esplica principalmente tramite il blocco della ricaptazione di dopamina (DA), noradrenalina e serotonina. In particolare la dopamina rappresenta il neurotrasmettitore principale del sistema dopaminergico mesolimbico e mesocorticale ovvero dei circuiti del piacere, della ricompensa (reward) e della salienza implicati nell’addiction. Le strutture cerebrali coinvolte sono quelle del sistema limbico: l’area tegmentale ventrale (VTA), il nucleo accumbens (NAc), l’amigdala e l’ippocampo, che nel loro insieme regolano i comportamenti legati alla paura, alla memoria emozionale e alla ricompensa e sono responsabili non solo delle sensazioni positive elicitate dall’assunzione di droghe ma anche dei piaceri e delle gratificazioni naturali (cibo, sesso ecc.). La corteccia prefrontale, altro elemento del circuito dopaminergico, regola la salienza motivazionale complessiva e determina l’intensità della risposta comportamentale (Figura 1).

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La salienza, che può essere definita come “un processo nel quale gli oggetti e gli stimoli giungono all’attenzione catturando i pensieri e guidando i comportamenti”, sembra svolgere un ruolo fondamentale nel circuito del reward.
L’uso cronico di sostanze tossicomanigene come la cocaina comporta un’alterazione della salienza, in quanto lo stimolo (cocaina) determina una gratificazione e acquista proprietà incentivanti (salienza incentivante), traducendosi a livello comportamentale in una volontà compulsiva per cui tutti gli stimoli sensoriali predittivi alla fase consumatoria diventano essi stessi fonte di piacere ed eccitazione (eccitazione motivazionale). Attraverso tecniche di imaging, nei soggetti dipendenti da cocaina è stato possibile evidenziare una riduzione dei recettori alla dopamina con conseguente riduzione dell’attività della corteccia prefrontale deputata al controllo (Figura 2).

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Tali fattori costituiscono i meccanismi che stanno alla base dell’addiction. La scoperta che, modulando l’attività della corteccia prefrontale, utilizzando tecniche optogenetiche nell’animale da esperimento, fosse possibile invertire il processo che porta allo sviluppo della dipendenza ha stimolato la ricerca di tecniche non invasive da poter essere applicate all’uomo.
Una possibile risposta a tale esigenza potrebbe essere la neuromodulazione cerebrale non invasiva come la Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS). Questa, come anche tecniche simili, è già in uso da oltre 20 anni per un ampio spettro di patologie neurologiche e psichiatriche. La Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation utilizza campi magnetici pulsati che sono concentrati in un’area delle dimensioni di una moneta. Gli impulsi sono applicati in modo non invasivo e vengono generati da una bobina magnetica posizionata sul cuoio capelluto. Applicando ripetuti impulsi di stimolazione, la Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation può gradualmente aumentare o diminuire l’attività di una regione del cervello superficiale quale la corteccia prefrontale dorsolaterale che proietta in modo monosinaptico all’area tegmentale ventrale dove sono localizzati i corpi cellulari delle cellule dopaminergiche, con conseguente aumento del rilascio di dopamina a livello del nucleus accumbens.
Data la rilevanza del disturbo da uso di cocaina in termini clinici, sociali ed economici e la scarsa efficacia delle terapie attualmente in uso, nonché l’assenza di terapie farmacologiche specifiche, le tecniche di neuromodulazione della corteccia prefrontale hanno suscitato un interesse crescente nella comunità scientifica e grosse aspettative da parte dei pazienti e dalle loro famiglie.
Nella SOD di Tossicologia Medica congiuntamente con le SOD di Neurofisiopatalogia e di Psichiatria dell’Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi è attualmente in corso lo studio Magne Tox (Figura 3).

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Un trial clinico in doppio cieco il cui scopo è quello di valutare l’efficacia e la tollerabilità dell’rTMS vs placebo (sham stimulation) nel ridurre il numero di recidive e il desiderio irrefrenabile (craving) di assumere cocaina. Il protocollo clinico sperimentale prevede il monitoraggio tossicologico e psichiatrico che inizia all’arruolamento del paziente e finisce al termine del periodo di follow-up. Sono arruolabili pazienti, sia uomini che donne, di età compresa tra i 18 e i 65 anni, affetti da disturbo da uso di cocaina in fase attiva.
Si può accedere allo studio Magne Tox mediante appuntamento all’ambulatorio della SODc di Tossicologia Medica dell’AOU Careggi (tel. 0557946244-38) oppure tramite invio da parte dei Servizi per le Dipendenze (Ser.D) presenti sul territorio o su indicazione di medici di medicina generale.
Il ciclo di trattamento è gratuito ed è così articolato: una seduta giornaliera (dal lunedì al venerdì per tre settimane consecutive) della Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation della durata di 30 minuti circa, a cui farà seguito un periodo di follow-up della durata di 8 settimane. Per tutta la durata dello studio (11 settimane) sono previsti controlli urinari tossicologici bisettimanali per uso di cocaina e altre sostanze d’abuso, somministrazione di questionari psicometrici per la rilevazione del craving e visite ambulatoriali per una valutazione multidisciplinare (tossicologica e psichiatrica). Solo al termine dello studio, verrà comunicato al paziente se ha eseguito un trattamento efficace o placebo. Lo studio Magne Tox è uno dei primi in cui l’efficacia di un trattamento viene comparata al trattamento placebo in doppio cieco.
Nella Tabella I sono riportati i risultati dei principali trial clinici condotti sulla Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation.

Tab1 mannaioni
Oltre all’indubbio interesse scientifico per un nuovo approccio terapeutico che potrebbe rivoluzionare il trattamento delle dipendenze patologiche riducendo i tempi di trattamento, lo studio è stato disegnato per ottenere il massimo rigore scientifico con la prospettiva di fare chiarezza sull’efficacia della Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation. Questo nuovo trattamento di neuromodulazione volto alla disintossicazione/disassuefazione da cocaina si è dimostrato sicuramente promettente ma deve essere verificato con la sperimentazione randomizzata controllata in doppio cieco.

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