Leucocitosi

Le leucocitosi e le 5 “Q” - Parte 2a

Quis, Quando, Quantum, Quale, Quomodo 

 

Giuseppe CurciarelloGiuseppe Curciarello, SOS Ematologia Clinica e Oncoematologia USL Centro Firenze. Membro del Collegio dei Sindaci della Società Italiana di Immunoematologia e Medicina Trasfusionale. Auditor/Consulente per la Gestione del Rischio Clinico e Sicurezza delle Cure Regione Toscana. Membro del Consiglio Direttivo AMES (Associazione Medici Scandicci)

 

 

Continua la pubblicazione del contributo dedicato all’approccio metodologico alle leucocitosi.

 

Parole chiave: leucocitosi, leucemia, linfocitosi, neurofilia, leucocitosi reattiva

 

Continuiamo dunque l’analisi delle leucocitosi soffermandoci sulle linfocitosi e sul titolo di questa disamina: Leucocitosi e le 5 “Q” (Quis, Quando, Quantum, Quale, Quomodo).

Vediamo perché chiedersi “Chi?”, “Quando?”, “Quanto?”, “Quale?” e “Come?”, e come porsi queste domande possa essere un buon esercizio nella costruzione di un algoritmo decisionale ogni volta che riscontremo una leucocitosi.
Rivediamo allora alcune definizioni e distinzioni fra linfocitosi assoluta e relativa, espresse nella Tabella I.

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Abbiamo già detto delle variazioni in rapporto all’età e nella Tabella II possiamo vedere le variazioni nella conta linfocitaria.

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Ma perché possiamo avere una linfocitosi?

Essa può rappresentare una condizione di risposta infiammatoria transitoria a condizioni mediche acute (anche traumi e arresto cardiaco) ma frequentemente la troviamo associata a infezioni virali o batteriche. Anche in caso di splenectomia, malattie autoimmuni e patologie croniche e in condizioni neoplastiche possiamo trovare una linfocitosi. La probabilità che la linfocitosi possa essere clonale, ovvero una malattia neoplastica, aumenta con l’età del paziente.

La più frequente patologia clonale è rappresentata dalla leucemia linfatica cronica B (LLC-B).

Nella Tabella III possiamo vedere le cause di linfocitosi reattive.

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Ma quale approccio è corretto nei confronti di una linfocitosi?

Intanto dobbiamo ripetere l’emocromo a distanza di 10-15 giorni per confermare il dato e stabilire se si tratta di una linfocitosi relativa o assoluta; valutare altre alterazioni dell’emocromo (Hb, piastrine ecc.); fare un’anamnesi accurata ed esame obiettivo del paziente (febbricola?, febbre?, faringite?, dimagrimento?, astenia?, epatosplenomegalia?, linfoadenomegalie?, malessere generale?, sudorazioni notturne?, prurito?, rash cutaneo?).

Poi passeremo a ulteriori indagini che sono: lo striscio di sangue periferico, una tipizzazione linfocitaria di base (Tabella IV), VES, PCR, EBV, CMV ecc.

Lo striscio di sangue periferico può indirizzarci in modo chiaro verso, ad esempio, una forma di leucemia linfatica cronica per la presenza di piccoli linfociti, quadro monomorfo e presenza delle cosiddette “ombre di Gumprecht”, che non sono altro che gli aspetti morfologici delle membrane dei linfociti neoplastici che si rompono in modo abnorme nel trauma durante l’esecuzione dello striscio (Tabella IV).

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La presenza di alterazioni dell’immunofenotipo e la presenza di uno striscio con quadro monomorfo o ombre di Gumprecht devono spingerci all’invio a un Centro ematologico per un approfondimento diagnostico e l’esecuzione di tipizzazione immunofenotipica mirata e altre indagini ematochimiche: elettroforesi delle proteine, immunofissazione sierica e/o urinaria, B2 microglobulinemia, LDH, sierologia virale (EBV, CMV, HIV, Toxo ecc.), test di Coombs, eco addome e Rx torace per valutare la presenza di adenomegalie profonde.

Una forma frequente, che richiede solo un regime osservazionale, è la cosiddetta linfocitosi B monoclonale (MBL: Monoclonal B-cell Lymphocytosis) che ha caratteristiche distinte dalla più nota leucemia linfatica cronica e dal linfoma linfocitico (Tabella V).

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In questa forma le cellule B clonali sono < 5.000/mmc in assenza di linfoadenomegalie oppure organomegalie o sintomi collegabili alla leucemia linfatica cronica. L’incidenza, come per la leucemia linfatica cronica, aumenta in modo proporzionale all’età del soggetto (3-5% della popolazione di età > 50 anni). L’immunofenotipo è quello della leucemia linfatica cronica e il 5% dei pazienti con MBL evolvono in leucemia linfatica cronica. Si tratta di una condizione cronica, indolente, che necessita solo di un regime osservazionale. Se si vuole, potremmo assimilare la MBL a una MGUS (Gammapatia Monoclonale di Incerto Significato) con tutte le potenzialità evolutive verso il mieloma multiplo ma che necessita, nel suo stato di sola componente monoclonale, di un regime di osservazione del paziente con controlli periodici.

La leucemia linfatica cronica invece è la forma più frequente di leucemia dei paesi occidentali (2-6 casi/100.000/anno) e colpisce più i maschi (rapporto M:F 1,5-2:1), l’età mediana è 70 anni ma è possibile osservarla anche fra 40-50 anni (incidenza 1/100.000 che passa a 20/100.000 fra i 70-80 anni).

Uno studio del 2014 (Youn K, et al.Monoclonal B-cell lymphocytosis in healthy blood donors: an unexpectedly common finding. Blood 2014) ha valutato la prevalenza di MBL tra i donatori sani. Lo studio, che ha utilizzato metodi altamente sensibili e specifici (citometria a flusso e analisi genomiche), ha evidenziato una prevalenza del 7,1% in una coorte di 2.098 donatori arruolati nello studio, molto più elevata rispetto a quanto riportato in studi precedenti. Mentre inizialmente la presenza di cellule B monoclonali circolanti rilevabili in citometria a flusso era considerata diagnostica di neoplasia, successivamente è stato dimostrato che questa condizione di monoclonalità, sia nel sangue periferico che nei linfonodi, poteva essere presente nei soggetti sani. La progressione verso la leucemia linfatica cronica o meno dipende, oltre che dalla conta, anche da altri fattori quali i riarrangiamenti delle catene pesanti delle Ig. La MBL è dunque una condizione effettivamente paragonabile alla MGUS con un rischio stratificato su base multifattoriale. Lo studio di Youn, attraverso indagini specifiche e sensibili di conta delle cellule clonali presenti nei donatori con MBL, pone degli interrogativi che dovranno essere ulteriormente indagati sul destino dei linfociti clonali nel ricevente, in particolare per i donatori con MBL e conte > 500/µL. Infatti i soggetti che presentano questa condizione evolvono, nell’1-2% dei casi per anno, verso la leucemia linfatica cronica. Saranno necessari ulteriori studi per definire quindi se sia opportuno uno screening mirato dei donatori per valutare la loro idoneità.

E ora ritorniamo al nostro titolo: Le leucocitosi e le 5 “Q”.

Alcune domande che dobbiamo porci possono essere memorizzate pensando alle 5 Q (dalle iniziali latine di: “Chi?” (Quis), “Quando?” (Quando), “Quanto?” (Quantum), “Quale?” (Quale), “Come?” (Quomodo).

“Chi?” (Quis)

La prima cosa che ci chiederemo è infatti a “chi” appartiene l’esame che stiamo visionando e in “chi” valuteremo l’età, il sesso, l’etnia del soggetto. È un riscontro casuale? Un paziente con sintomatologia? L’età del soggetto è poi importante perché esistono range di normalità diversi nei bambini e negli adulti e così pure negli anziani. Normalmente i laboratori dovrebbero esprimere range diversi a seconda dell’anagrafica del soggetto in esame. Lo stesso vale per il sesso e valori qualche volta cangevoli possono essere riscontrati nelle donne in età fertile, in rapporto al ciclo mestruale (Tabella VI).

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Ancora parametri diversi vanno considerati in funzione dell’etnia (Tabella VII) del soggetto. Gli africani possono avere, infatti, valori fisiologici di leucociti inferiori rispetto ai caucasici e così, nella formula leucocitaria, avere meno neutrofili (Tabella VII).

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“Quando?” (Quando)

In questa domanda voglio inserire intanto il concetto di temporalità. Da quanto tempo è presente la leucocitosi? Da molti anni? Insorta di recente? Questo dato anamnestico e di valutazione di precedenti referti dell’esame emocromocitometrico ci può essere d’aiuto, in particolare, se associato al tipo di globuli bianchi (GB) aumentato di numero: linfociti? neutrofili? eosinofili?

Ecco configurarsi quindi algoritmi decisionali, in merito alle indagini da eseguire, a seconda proprio del tempo di insorgenza della leucocitosi. Una leucocitosi insorta di recente stimola a indagini su eventi patologici o fisiologici verificatisi nelle ultime settimane, mentre una leucocitosi datata può stimolare il clinico a ricerche su patologie proliferative, clonali o abitudini di vita ecc.

“Quanto?” (Quantum)

La valutazione dell’entità numerica della leucocitosi è importantissima. È evidente, e accade non infrequentemente nella analisi degli esami di idoneità dei donatori di sangue, quindi di una popolazione sana, che una modica leucocitosi possa non avere alcuna importanza clinica e che addirittura possa essere anche un artefatto di laboratorio, seppur meno frequente con i moderni analizzatori. Al contrario, un aumento considerevole del numero dei globuli bianchi deve costituire un importante trigger per una valutazione veloce del soggetto in esame con la ripetizione dell’esame emocromocitometrico e/o l’esecuzione di indagini aggiuntive che possono fornire indicazioni per l’invio a un Centro di ematologia per indagini più specifiche, come l’esecuzione dell’immunofenotipo e/o la biopsia osteomidollare (BOM).

In altre parole 10.900 globuli bianchi possono essere normali come 9.000, mentre 15-18.000 vanno considerati come dato anomalo che deve essere immediatamente calato nel contesto delle altre domande che ci porremo.

“Quale?” (Quale)

Anche questa domanda è di primaria importanza.

Di che tipo di leucocitosi si tratta? Quale elemento leucocitario è aumentato?

Sappiamo che una leucocitosi neutrofila è la più comune causa di leucocitosi benigna, in particolar modo nei pazienti ospedalizzati. Una linfocitosi può essere un importante trigger, a seconda dell’aspetto e della temporalità dell’insorgenza, di patologie acute come le infezioni virali. Ma una linfocitosi può sottendere una patologia linfoproliferativa clonale, come la non infrequente leucemia linfatica cronica (LLC) o la linfocitosi monoclonale benigna (MBL).

Una eosinofilia può essere il segno di una infestazione o di una allergia o di una patologia del connettivo, ma può anche essere spia di una patologia neoplastica ancora occulta (come il linfoma di Hodgkin o malattie linfoproliferative che coinvolgono i linfociti T). Lo stesso vale per una basofilia, estremamente rara, e tuttavia rintracciabile in malattie infiammatorie croniche ma anche nell’influenza e nella varicella-Zoster.

“Come?” (Quomodo)

Con questa domanda voglio esprimere l’importanza del contesto clinico. L’importanza della anamnesi e dell’esame obiettivo del paziente con leucocitosi.

Il rilievo della presenza di comorbidità (anamnesi) nel soggetto, ovvero malattie che di per sé possono esprimere una leucocitosi, è importante.

Il soggetto ha avuto una patologia recente infettiva? È un soggetto ricoverato in ospedale? Ha avuto un recente danno ischemico? Un intervento chirurgico? Una emorragia? Si tratta, in questi casi, di situazioni che possono dar luogo alla leucocitosi più frequente, la leucocitosi neutrofila, cosiddetta benigna, transitoria.

Importanti sono anche le abitudini di vita. Sappiamo che il tabagismo può causare leucocitosi neutrofila, e così uno stress fisico importante. La leucocitosi neutrofila può essere conseguenza dell’uso di farmaci quali gli steroidi, l’adrenalina e il litio. Chiaramente l’uso di G-CSF in terapia darà luogo, se non opportunamente utilizzato, a una leucocitosi neutrofila, anche imponente. Ricordiamo inoltre lo stato gravidico come causa di neutrofilia.

Evidentemente la storia clinica del soggetto dovrà poi darci suggerimenti su una delle cause più frequenti di leucocitosi neutrofila ovvero le infezioni, in corso o recenti, in particolare di natura batterica e febbrili, quali faringo-tonsilliti nel giovane, ma anche focolai broncopneumonici, che nell’anziano non sempre hanno manifestazioni febbrili importanti o sintomi imponenti.

Sempre ragionando sul “Come?”, all’interno di questa domanda dobbiamo inserire l’indispensabile esame obiettivo del soggetto. Esso non va mai tralasciato ed è importante per valutare lo stato clinico dell’individuo: cute, edemi, epato e/o splenomegalia, linfo-adenomegalie (quest’ultime importanti in particolare quando il quadro è di una monocitosi o linfocitosi relativa o assoluta con linfociti spesso descritti dal medico o dal biologo laboratorista con aspetti reattivi) ci ricordano la causa più frequente di linfo-monocitosi, che è l’infezione da Epstein Barr virus, ma anche da CMV e la toxoplasmosi. È importante l’auscultazione del torace, per rilevare un eventuale sospetto focolaio broncopneumonico, cioè versamenti pericardici, pleurici. Anche l’auscultazione del cuore, in apnea, può aiutarci per evidenziare sfregamenti pericardici, segni di una pericardite e/o endocardite, anch’essa possibile causa di leucocitosi (neutrofila o linfocitosi). In questi casi sarà di fondamentale importanza l’esecuzione di una visita cardiologica con ECG ed ecocardiogramma.

In ultima analisi dobbiamo considerare che i segnali di allarme che devono spingerci verso l’invio a un Centro di ematologia, in presenza di una leucocitosi, sono rappresentati da:

  • presenza di elementi immaturi allo striscio di sangue periferico,
  • entità numerica in valori assoluti della leucocitosi,
  • concomitanza di alterazioni sui valori di Hb e piastrine,
  • presenza di segni clinici come astenia, splenomegalia e/o linfo-adenomegalia, dimagrimento o sudorazione con o senza febbricola o febbre.

Nei casi più frequenti di leucocitosi neutrofila dovremo avere chiari i dati storici del soggetto, oltre alle abitudini di vita, agli eventuali episodi infettivo-flogistici recenti o cronici e all’uso di farmaci, in particolare steroidi.

 

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