Amiloidosi cardiaca

Amiloidosi cardiaca da transtiretina, una patologia misconosciuta con nuove prospettive terapeutiche

Francesco CappelliFrancesco Cappelli, Dal 2010 Dirigente Medico in cardiologia presso il Dipartimento CardioToracoVascolare della AOU Careggi, SOD Interventistica Cardiologica e Strutturale, Unità di Terapia Intensiva Cardiologica. Dal 2009 cardiologo del Centro di Riferimento Regionale Toscano per la Cura della Amiloidosi presso la AOU Careggi dove si occupa di diagnostica e gestione terapeutica dei pazienti con amiloidosi cardiaca.

 

 Simone Bartolini, Centro Regionale di Riferimento per lo studio e la cura della Amiloidosi, AOU Careggi, Firenze

Carlo Di Mario, Interventistica Cardiologica e Strutturale, AOU Careggi, Firenze

Iacopo Olivotto, Unit Cardiomiopatie, AOU Careggi, Firenze

Alberto Moggi Pignone, Medicina per la complessità assistenziale 4, AOU Careggi, Firenze

Federico Perfetto, Centro Regionale di Riferimento per lo studio e la cura della Amiloidosi, AOU Careggi, Firenze; Medicina per la complessità assistenziale 4, AOU Careggi, Firenze

 

L’amiloidosi rappresenta un gruppo eterogeneo di patologie caratterizzate dall’accumulo di proteine negli organi bersaglio. Il cuore viene spesso interessato dalla deposizione sia nelle forme AL sia nelle forme da transtiretina (familiare e wild‑type). La prevalenza reale della patologia è in costante aumento e nel prossimo futuro saranno disponibili terapie efficaci come emerso dai recenti trials.

 

Parole chiave: amiloidosi, transtiretina, trattamento farmacologico


L’amiloidosi rappresenta un gruppo di patologie, acquisite o ereditarie, caratterizzate dalla deposizione extracellulare di proteine fibrillari insolubili con conseguente alterazione dell’architettura e della funzione dei tessuti coinvolti. Il cuore rappresenta uno dei principali organi bersaglio. Il coinvolgimento cardiaco può essere riconducibile a due forme eziologiche distinte: l’amiloidosi AL, forma sistemica non ereditaria, secondaria alla presenza di cloni plasmacellulari midollari che producono catene leggere libere circolanti delle immunoglobuline responsabili dei depositi fibrillari e la amiloidosi da transtiretina (TTR) una proteina prodotta dal fegato che trasporta nel sangue il retinolo e gli ormoni tiroidei. L’amiloidosi da TTR si divide a sua volta in due forme, una acquisita legata alla deposizione di TTR non mutata o wild-type a interessamento pressoché esclusivo cardiaco e denominata amiloidosi cardiaca senile (SSA) e una ereditaria a trasmissione autosomica dominante, in cui i depositi possono interessare principalmente il sistema nervoso periferico, il cuore o entrambi i distretti. La deposizione di fibrille nel miocardio comporta un incremento dello spessore delle pareti dei ventricoli che diventano più rigide riducendone l’efficienza contrattile e alterando il rilasciamento. Mentre negli ultimi anni il numero di diagnosi di amiloidosi AL è rimasto relativamente costante, la frequenza dell’amiloidosi da transtiretina sia mutata che, soprattutto, nella sua forma senile è andata progressivamente crescendo. Questo incremento è sicuramente ascrivibile all’invecchiamento della popolazione, ma anche alla maggiore attenzione dei clinici di fronte a questa malattia e alla disponibilità e a un aumentato impiego di un test semplice, affidabile e accurato, come la scintigrafia ossea con difosfonati (Figura 1).

 Elettrocardiogramma con voltaggi

Tale test ha infatti aiutato a identificare e diagnosticare correttamente soggetti che altrimenti sarebbero stati considerati come genericamente affetti da scompenso cardiaco a frazione di eiezione conservata. Studi di prevalenza hanno infatti dimostrato come l’amiloidosi cardiaca da TTR sia responsabile di circa il 15% dei casi di scompenso cardiaco a frazione di eiezione conservata negli over 65. La Toscana nella sua dorsale appenninica a cavallo con Emilia Romagna e alte Marche ha una frequenza elevata di una particolare forma eredofamiliare (mutazione patogenetica Ile68Leu) che è caratterizzata da un interessamento cardiaco predominante, praticamente indistinguibile dall’amilodosi senile. Per quanto concerne la terapia, mentre il trattamento dell’amiloidosi AL negli anni ha potuto giovarsi di numerosi protocolli chemioterapici mutuati dalla terapia del mieloma, con sopravvivenze anche molto lunghe, il trattamento dell’amiloidosi da transtiretina, fino a oggi, era limitato a una terapia di supporto basata principalmente sui diuretici. Finalmente nell’arco del 2018 abbiamo assistito alla presentazione di tre studi di fase 3, con farmaci che hanno dimostrato un’efficacia nel trattamento dell’amiloidosi da TTR. Inotersen, un oligonucleotide antisenso che inibisce la produzione epatica di transitiretina, è stato valutato in pazienti con amiloidosi familiare da transitiretina complicata da polineuropatia. Inotersen, somministrato settimanalmente per via sottocutanea, ha dimostrato un miglioramento del quadro neurologico e della qualità della vita in confronto al placebo. Nello studio Apollo è stato invece valutato l’efficacia di Patisiran, farmaco che riduce la produzione epatica di transtiretina distruggendo all’interno delle cellule l’Rna messaggero che codifica la sintesi della proteina. Nello studio Apollo pazienti con ATTR familiare sono stati randomizzati a Patisiran, somministrato per via endovenosa o a placebo. A un follow-up di 18 mesi è stato osservato un miglioramento della neuropatia, della qualità della vita e un miglioramento di alcuni parametri funzionali come la velocità del cammino; in un sottogruppo dei pazienti con coinvolgimento cardiaco, Patisiran ha mostrato una significativa riduzione dei valori di NTproBNP, marker prognostico importante nei pazienti con amiloidosi e un miglioramento della contrattilità miocardica. Il terzo studio invece ha riguardato Tafamidis, una piccola molecola ad alta affinità per la TTR, che legandosi al tetramero di transtiretina lo stabilizza e ne impedisce la frammentazione e precipitazione nei tessuti. Nello studio ATTR-ACT, presentato all’ultimo congresso europeo di cardiologia, sono stati arruolati 264 pazienti con amiloidosi cardiaca da TTR, sia nella forma familiare che nella forma wild-type, trattati con Tafamidis con due differenti dosaggi contro un braccio placebo. Per la prima volta la molecola di Tafamidis ha mostrato una riduzione sia della mortalità per tutte le cause, sia dell’incidenza di ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco. Questo risultato era associato anche a un rallentamento nel declino della capacità funzionale e a un miglioramento della qualità di vita rispetto al gruppo placebo. Per concludere l’amiloidosi cardiaca da transtiretina rappresenta una malattia con una prevalenza in rapida crescita, ma ancora largamente sottodiagnosticata. I risultati delle ultime ricerche hanno, per la prima volta, dimostrato che la storia naturale di questa malattia può essere modificata efficacemente rallentando la deposizione di nuova amiloide e quindi bloccando l’evoluzione di ulteriore disfunzione d’organo. Ciò deve spingere i clinici a conoscere le caratteristiche salienti di questa malattia, i suoi segni e sintomi caratteristici (red flags e flow chart diagnostica gestionale) (Tabella I) in modo da mantenere alto il livello di attenzione e quindi riferire i casi sospetti per conferma diagnostica e eventuale trattamento presso i centri multidisciplinari per la cura dell’amiloidosi, auspicabilmente prima dell’instaurarsi di una grave e irreversibile disfunzione d’organo.

 Tab1 Cappelli

 

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