Neoaterosclerosi coronarica

Paolo UtariPaolo UtariLaureato in Medicina e Chirurgia all’Università degli Studi di Firenze, specializzato in Cardiologia all’Università degli Studi di Siena, perfezionamento Hammersmith Hospital Londra. Cardiologia presidio ospedaliero di Camerata-Firenze

 

 

   

La lesione aterosclerotica che si sviluppa dopo apposizione di stent presenta caratteristiche peculiari, diverse da quelle su conorarie native, che potranno rappresentare target terapeutici specifici nella prevenzione secondaria della malattia ischemica.

 

Parole chiave: infiammazione, aterosclerosi coronarica, angioplastica coronarica.


Con il termine di neoaterosclerosi si intende il complesso fenomeno che modifica la placca aterosclerotica a seguito di apposizione di stent; recenti studi ne confermano l’importanza negli eventi associati a restenosi e a trombosi dello stesso. L’introduzione da più di 40 anni di tecniche percutanee di rivascolarizzazione miocardica ha indubbiamente rivoluzionato il trattamento della cardiopatia ischemica, tuttavia tali procedure non sono in grado di influenzare la progressione della malattia coronarica. Evidenze cliniche suggeriscono l’importanza degli stents quale stimolo infiammatorio cronico sulla patogenesi della nuova lesione aterosclerotica.

Come ormai ben appurato il trattamento della stenosi con il solo utilizzo di pallone è gravato da problematiche correlate a restenosi in acuto (dovute a dissezioni e/o ritorno elastico della lesione trattata) determinante, in percentuali significative, evoluzioni infartuali e ricorso a by pass in urgenza. L’uso del pallone determina infatti denudazione endoteliale, lacerazione della tonaca media con esposizione della matrice sub-endoteliale e attivazione dei fenomeni di aggregazione piastrinica e trombosi. L’inizio dell’utilizzo degli stents metallici come approccio standard al trattamento della placca (in origine utilizzati solo in caso di restenosi o dissezione acuta) risale ai primi anni Novanta e solo nel 1993 due studi, pietre miliari nella cardiologia interventistica, il Benestent e lo Stress, ne hanno dimostrato la superiorità in termini di outcomes clinici rispetto al solo utilizzo del pallone. Tuttavia la restenosi tardiva era frequente e a 4-5 anni dall’impianto circa 1/3 dei pazienti andavano incontro a sindrome coronarica; studi istopatologici suggerivano come la restenosi fosse caratterizzata dalla proliferazione macrofagica con elevato burden lipidico, moderata presenza proteoglicanica nella matrice extracellulare, occasionale presenza di fibrina, cellularità infiammatoria persistente, scarse giunzioni endoteliali con alterata residua funzione antitrombotica e deficit di produzione di nitrossido. Fattori responsabili dell’innesco e del mantenimento della reazione infiammatoria locale possono essere riassunti in questo modo: a) espansione dello stent con rottura della placca e della tunica media; b) mantenimento della sollecitazione radiale dello stent contro la parete del vaso con dimostrazione istopatologica di maggior infiltrato infiammatorio nei punti di maggior sollecitazione; c) presenza di infiltrato infiammatorio tipico da corpo estraneo; d) disfunzione endoteliale con inibizione di fattori vasodilatanti (per esempio nitrossido) e incremento di fattori vasocostrittori (per esempio endotelina1). Il meccanismo principale della restenosi intrastent è rappresentato dall’iperplasia mio-intimale che vede nella risposta infiammatoria-immunologica il primumovens del fenomeno. L’intensità di questa reazione nei confronti del corpo estraneo, in larga misura geneticamente determinata, gioca un ruolo fondamentale nella crescita cellulare. Tale processo raggiunge frequentemente il suo massimo attorno ai 90 giorni dopo l’impianto degli stents metallici. L’endotelio neoformato assume caratteristiche geometriche anomale che modificano in maniera distorta il flusso ematico. Dopo pochi minuti dal rilascio si osserva, nelle maglie dello stent, la presenza di tipici elementi cellulari infiammatori; l’effetto chemiotattico è prodotto da sostanze di derivazione macrofagica e da endotelio attivato quali l’interleukina, l’integrina leucocitaria e da altri fattori di crescita cellulare. La successiva introduzione degli stents medicati ha ulteriormente modificato il quadro; infatti l’esame della lesione responsabile della stenosi intrastent evidenzia una carico di trombociti e di materiale fibrinoide superiore a quello presente nei metallici. In questo contesto anche l’incompleta endotelizzazione dello stent (dovuta alla presenza del farmaco antiproliferativo), potrebbe correlarsi con il tipo di presentazione clinica della trombosi intrastent: infarto miocardico e angina instabile. La reazione infiammatoria è quindi diventata da tempo oggetto di target terapeutico. Numerosi studi hanno valutato l’entità della risposta infiammatoria, prima, durante e dopo angioplastica, attraverso la valutazione di marker infiammatori (come la PCR, l’attivazione eosinofila, le metalloproteinasi seriche, il PAI-1, C3a, il C5a ecc.) ed è stato osservato come questi impattino negativamente sull’outcome clinico innalzando il rischio sia di infarti periprocedurali che di eventi coronarici maggiori a distanza. Studi su stents metallici hanno evidenziato come l’andamento della PCR sia predittivo nei confronti delle stenosi intrastent. Anche con l’utilizzo di stents medicati l’innalzamento della PCR correla clinicamente con una maggior tendenza alla trombosi. In presenza di elevata risposta infiammatoria la cessione del farmaco antiproliferativo riduce sì temporaneamente la flogosi prorestenosica locale ma, terminato questo effetto, si verifica una ripresa importante della risposta flogistica, divenendo questa responsabile della stenosi tardiva.

L’importanza della reazione infiammatoria è anche spesso supportata dalla presenza di importante risposta eosinofila-mediata. Questo tipo di infiltrato, infatti, è scarsamente presente su placche infarto-correlate di coronarie native.

In questo contesto numerosi studi hanno cercato di dimostrare benefici clinici nel contrastare il quadro di flogosi. Robuste dimostrazioni si sono avute con l’utilizzo di statine, di corticosteroidi e di antidiabetici orali (pioglitazone). Risulta quindi fondamentale la valutazione routinaria dei markers infiammatori al fine di identificare i pazienti a più alto rischio contribuendo questo anche a un comportamento più aggressivo nei confronti dei fattori di rischio cardiovascolari tradizionali.

Studi futuri dovranno inoltre chiarire un altro aspetto fondamentale riguardante la cronologia terapeutica, ad esempio l’utilizzo precoce di antinfiammatori dopo stents metallici, mentre più tardivamente nel caso di quelli medicati, a rilascio di farmaco avvenuto.


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